以极早发型炎性肠病为表型的婴幼儿X连锁淋巴组织增生综合征2型1例并文献复习

罗丹,杨洋,崔婷,赵玉霞,曾小燕,王宝香,梅红,高源

患儿,男,2岁3个月,因“反复腹泻、肛周脓肿1年余,颜面、眼睑水肿2周”于2022年6月9日入院。患儿自6月龄出现黄绿稀水便,10余次/日,量少,伴肛周脓肿并行2次手术治疗,此后仍反复出现肛周排脓及发热,需抗感染治疗;1岁停母乳更换普通配方奶粉后大便见黏液胨子,偶见血丝;2岁更换氨基酸奶粉喂养,大便转为黄色稀糊便,但大便次数无减少;入院前2周患儿出现颜面部及眼睑肿胀,于外院住院治疗2 d无好转,为求进一步诊治就诊于我院。患儿系第3胎第3产,足月剖宫产出生,出生体质量2.9 kg,母乳喂养至1岁,智力发育正常。家族史无特殊,同胞兄姐均体健。查体:体质量9 kg,身高80 cm;卧位,软弱无力,体力不支,神志清楚,营养不良貌,皮下脂肪菲薄;面色、口唇、甲床苍白,颜面及眼睑水肿;心肺未见异常,腹部外观正常,质软,腹壁脂肪厚度0.2 cm,肠鸣音正常;肛周皮肤红肿,可见破溃及瘘管。实验室检查:血WBC 11.02×109/L,Hb 69 g/L,PLT 204×109/L,ESR 73 mm/h,中性粒细胞可见中毒颗粒伴核左移;便常规:红细胞0～2个/HP,脓细胞20～30个/HP;肝功能检查结果示TP 47.5 g/L,Alb 23 g/L;CRP 85.7 mg/L;大便钙卫蛋白>1 800 μg/g;细胞因子:IL-10 11.14 ng/L,IL-6 239.18 ng/L,TNF-α 7.15 ng/L;铁蛋白5 483 μg/L。影像检查:腹盆CT结果提示结肠肠壁全程增厚、肛管炎及肛周脓肿、肛瘘、腹膜炎;骶尾部MR结果提示肛瘘、乙状结肠及直肠肠壁肿胀(图1);胃镜结果提示糜烂性胃炎;结肠镜结果提示全结肠溃疡、结肠狭窄、末端回肠散在溃疡,克罗恩病不能排除(图2);结肠组织病理学提示慢性炎性肠病(图3)。全外显子组测序及蛋白空间结构结果示:患儿X-连锁凋亡抑制因子(XIAP)基因第2外显子c.612-614位核苷酸TGG缺失,导致编码蛋白第205甘氨酸缺失(图4),依据2021年《单基因IBD临床基因组学立场文件》所纳入致病基因谱[1],综合分析患儿临床表型与基因型相符,故诊断:X连锁淋巴组织增生综合征2型,极早发型炎性肠病(VEO-IBD),结肠克罗恩病(A1a,L2,B2P,G1,PCDAI 70分)。

注:A-B.胃壁、肠壁增厚;C-D.肠间隙模糊;E.腹膜炎;F.淋巴结增大;G.肛瘘;H.肛周脓肿图1 患儿腹盆CT及骶尾部MR检查表现

注:A.红色箭头所示为XIAP基因突变位点;B.黑色箭头所指红色线条为第205位甘氨酸,突变后此位点甘氨酸缺失图4 患儿XIAP基因测序分析和蛋白结构预测模型

入院后予甲硝唑、万古霉素抗感染、甲基强的松龙、沙利度胺、美沙拉嗪抗炎及小百肽营养治疗,患儿体温稳定,水肿消退,大便性状改善、次数减少,肛周病变好转,Alb、Hb水平稳定, ESR、CRP下降。7月7日肛周瘘口基本闭合,予以出院。9月30日复查肠镜及组织病理示:肠道慢性炎性反应较前明显好转(PCDAI 20分),遂激素减停。2023年5月1日复查,患儿体质量、身高稳步增长,继续沙利度胺维持治疗(PCDAI 10分)。目前,家长行造血干细胞移植咨询及准备中,并实时随访检测。

讨 论X连锁淋巴组织增生综合征2型(X-linked lymphoproliferative disease 2,XLP2)是一种罕见的遗传性X连锁原发性免疫缺陷病,由X染色体凋亡抑制蛋白(XIAP)基因缺陷所致,主要表现为噬血细胞综合征、异常免疫球蛋白血症、脾肿大、炎性肠病等临床表型[2-4],以极早发型炎性肠病(VEO-IBD)为表型的XLP2病例全球范围内十分罕见。经检索数据库,本例系国内第2例婴儿期起病的以VEO-IBD为表型的婴幼儿X连锁淋巴组织增生综合征2型(XLP2),因此对其临床及诊治特点进行分析和总结,以提高对这一疾病的认识。

XLP2男性患者多见,男性患病率为(1～2)/百万,女性多为携带者[5]。迄今,全球共报道XLP2病例100多例,其中中国20余例[2,6-7]。IBD表型占XLP2病例的33%,其中VEO-IBD占17%,病情通常很严重,病死率达10%[2,5-6]。国外报道23例IBD表型的XLP2病例,其中6～17岁9例、6岁以下10例(1月龄～4岁,平均1.6岁)[8]。目前,国内报道IBD表型XLP2病例仅5例,起病年龄分别为:出生后1例、5岁2例、15岁1例、19岁1例。根据VEO-IBD诊治指南定义,VEO-IBD是指6岁以下IBD患者,包含新生儿、婴儿及幼儿患者[9-10],可见,国内报道的5例病例中有3例为VEO-IBD表型XLP2病例,其中1例为新生儿病例[11]。本例患儿2岁3月龄,自6月龄出现慢性腹泻及肛周脓肿,为婴儿期起病,因此,本患儿为目前国内第2例婴儿期起病的以VEO-IBD为表型的婴幼儿XLP2病例。

入院后的诊断方面,综合分析患儿的临床特征:起病年龄早、慢性腹泻、早期出现肛周病变、炎性指标高、结肠多发溃疡、铺路石外观及增生等典型慢性炎症表现,且常规治疗无效,根据《儿童炎症性肠病诊断和治疗专家共识(2019)》等推荐[1,9-10,12-13],高度怀疑单基因突变所致VEO-IBD,遂行基因检测发现,患儿XIAP基因第2个外显子612～614位碱基存在半合子缺失突变,此位点父亲为野生型,母亲为杂合突变,符合X染色体连锁遗传规律,并且此基因为《单基因IBD临床基因组学立场文件》所纳入的VEO-IBD致病基因[1],同时,基因测序是确诊XLP2的金标准[5],鉴于患儿临床表型与基因型一致,至此诊断确立。在鉴别诊断方面,通过病原学、组织病检、基因检测、常规抗感染及配方奶调整无效等,排除了感染性肠炎、过敏性肠病及其他先天性肠病的可能。

治疗上,应明确近期目标和远期目标,近期目标是诱导缓解以控制炎性反应进展,控制病情,挽救生命,为远期治疗赢得时间;远期目标是病因治疗,纠正免疫缺陷以防止复发,达到治愈[6]。本患儿入院时病情重、基础状态差,根据相关指南推荐[9,12],进行糖皮质激素、沙利度胺和美沙拉嗪抗炎、抗感染及肠内营养等综合性治疗。治疗1个月后,患儿症状显著改善,实现临床缓解;治疗2个月后,CRP、ESR、Alb及Hb等实验室指标恢复正常,实现生化缓解,内镜和组织学也较前明显缓解。后期,激素减停并予沙利度胺维持治疗。有研究提出,激素、5-氨基水杨酸、免疫抑制剂仅可暂时稳定VEO-IBD患儿病情,无法长期维持缓解[12]。但是,就本病例而言,诱导缓解及维持治疗的疗效均较好,但后期疗效仍需继续观察。此外,本病例使用沙利度胺治疗已1年余,耐受性较好,未出现不良反应,需继续密切监测不良反应。

此外,本患儿入院前一直未行规范治疗,综合考虑其年龄、疾病特点、家长意愿等客观因素,采取了IBD常规治疗方案,未行生物制剂治疗,也呈现较好疗效。而国内报道2例病例在予生物制剂治疗后方获缓解[14-15]。可见,IBD表型的XLP2患者对于药物反应的异质性较大,应根据病情进行精准、个体化治疗。

综上所述,XLP2为遗传罕见病,临床表型多样,婴幼儿期出现慢性腹泻伴肛周病变者应警惕以VEO-IBD为表型的XLP2,基因检测有助于明确病因诊断,糖皮质激素和沙利度胺可发挥较好疗效,在个体化治疗方面需进一步探索和积累经验。