父母年龄和先天性唇(腭)裂患儿之间的关系

焦建军, 柴丛娜, 靳书滨, 石光, 马超

(邯郸市中心医院口腔颌面外科, 邯郸 056000)

先天性唇(腭)裂是最常见的先天性颌面部畸形,依照组织学来源,分为唇(腭)裂(cleft lip with/without cleft palate, CL±P)和腭裂(isolated cleft palate, CP),不同的区域及种族其发病率不同,总的来说,亚洲及美洲印第安人唇(腭)裂发病率最高,非洲人群发病率最低,全球发病率为1/700,中国唇(腭)裂发病率高达1.82/1 000[1-2]。

近年来,中国结婚人数在减少,结婚年龄也在推迟。据民政部最新公布的《2022年民政事业发展统计公报》,显示2022年,中国结婚登记人口中,20～24岁人群占比仅为15.2%,比上一年下降了1.3个百分点;25～29岁人均占比为37.2%[3]。随着结婚年龄的推迟,中国越来越多的人成为高龄父母。众所周知,母亲的高年龄会增加染色体变异,父亲高年龄会增加精子DNA突变,从而增加患先天性疾病的风险[4],目前父母年龄在唇(腭)裂病因中的作用报道较少[5-8],且报道不一,观点存在一定的争议。目前一些研究对唇(腭)裂父母和普通人群父母年龄进行比较,唇(腭)裂的发生和父母年龄有关,认为唇(腭)裂的父母年龄相对较大[9]。但是父母年龄与唇(腭)裂各类型之间的相关性调查研究,以及左右侧裂和父母年龄之间的相关性调查相对更少。

通过采用Logistic回归分析就诊于河北省邯郸市中心医院的675例非综合征性唇(腭)裂患者,并分析父母年龄与后代患唇(腭)裂及腭裂风险之间的关系。进而为减少先天性唇(腭)裂患儿发病率提出建议,达到优生优育的目的。

1 材料和方法

1.1 材料

研究样本来自河北邯郸地区就诊于邯郸市中心医院口腔颌面外科的非综合征唇(腭)裂患者,所有患者都进行常规化验及影像检查,排除身体其他疾病,记录父母的年龄,根据唇(腭)裂疾病严重程度及胚胎起源不同分为唇(腭)裂(cleft lip with/without cleft palate, CL±P)和腭裂(isolated cleft palate,CP)。根据患侧裂隙进行分类,将唇(腭)裂分为单侧(左侧和右侧)及双侧。研究人群民族均为汉族,均来自河北邯郸地区,检查和手术治疗均来自邯郸市中心医院口腔外科。研究共包括675例非综合征唇(腭)裂,其中:唇(腭)裂(CL±P)404例,腭裂(CP)271例,并记录母亲和父亲的年龄。

本研究分析父母年龄对唇(腭)裂疾病严重程度的影响,调查唇(腭)裂组(CL±P,N=404例)和腭裂组(CP,N=271)。唇(腭)裂(CL±P)组包括:单侧唇(腭)裂(UCL±P)和双侧唇(腭)裂(BCL±P),单侧唇(腭)裂(UCL±P)分为左侧唇(腭)裂(LCL±P)和右侧唇(腭)裂(RCL±P)。

本研究675例唇(腭)裂患者,分为唇(腭)裂组及腭裂组,唇(腭)裂组中,总例数404例,有347例单侧唇(腭)裂(UCL±P)(左侧203例,右侧144例),57例双侧唇(腭)裂(BCL±P),腭裂组(CP)271例。

1.2 统计方法

应用Logistic回归分析父母年龄与唇(腭)裂发病风险的关系。为了分析双方父母年龄之间的潜在相互作用,根据父亲年龄(26岁)和母亲年龄(25岁)的中位数将父母年龄作为连续变量分为四组:Yf-Ym[年轻父亲(<26岁)和年轻母亲(<25岁)];Of-Ym[年长父亲(≥26岁)和年轻母亲(<25岁)];Yf-Om[年轻父亲(<26岁)和年长母亲(≥25岁)];和Of-Om[年长父亲(≥26岁)和年长母亲(≥25岁)]。应用Logistic回归,用四组的置信区间预测唇(腭)裂发生的风险百分比,还采用Logistic回归方法,对父亲年龄和母亲年龄之间的相互关系进行分析[8]。表1～表4所示为样本中父母的年龄分布和样本数量。

表1 样本中父亲年龄和母亲年龄的分布汇总

表2 唇(腭)裂组中四个年龄组的样本数量

表3 腭裂组中四个年龄组的样本数量

表4 单侧唇(腭)裂组左右侧样本数量

2 结果

2.1 唇(腭)裂组(CL±P)

四个年龄组的唇(腭)裂风险分析如表5所示。Of-Om风险最高,依次为Yf-Ym、Yf-Om,Of-Ym风险值最小。似然比检验的P=0.074 3,表示为显著性结果。唇(腭)裂风险比的置信区间(表6)显示的唯一显著差异是Of-Om和Of-Ym之间的差异,以及Of-Om和Yf-Ym之间的差异。这些发现表明,对于一个年长父亲来说,年轻母亲后代患唇(腭)裂的风险比年长母亲要小,而且父母双方都年轻时的后代患唇(腭)裂风险比父母双方都年长时小。

表5 唇(腭)裂患者父母年龄Logistic回归结果

表6 唇(腭)裂组置信区间的统计显著风险比

图1所示为将父亲的年龄作为连续变量时的结果:当母亲处于年长组时,随着父亲年龄的增长,后代患唇(腭)裂(CL±P)的风险不断增加。当母亲处于年轻组时,后代患唇(腭)裂的风险增加到父亲年龄约26岁,随后降低。

图1 唇(腭)裂组年轻母亲和年长母亲的集中度分布图Fig.1 Distribution of concentration between young and older mothers in the cleft lip and palate group

类似的,图2所示为当母亲的年龄被视为一个连续变量时的结果:在母亲年龄不受父亲年龄影响的情况下,后代患唇(腭)裂的风险在母亲年龄为25岁时保持不变。当母亲年龄超过25岁时,父亲在年长组的风险增加,而父亲在年轻组的风险降低。

图2 唇(腭)裂组年轻父亲和年长父亲的集中度分布图Fig.2 Distribution of concentration of young and old fathers in the cleft lip and palate group

2.2 腭裂组(CP)

表1、表3和图3所示为腭裂组(CP)中父母的年龄分布和样本数量。后代患腭裂的风险如表7所示。似然比检验的P值为0.116 4,显示结果无统计学意义。

图3 唇(腭)裂及腭裂父母年龄分布情况Fig.3 The age distribution of mothers and fathers cleft lip palate and with cleft palate

表7 腭裂患者父母年龄Logistic回归结果

图4所示为将父亲的年龄作为连续变量时的结果:当父亲的年龄小于26岁时,母亲年龄属于年轻组,后代患腭裂的风险就会增加,之后风险降低。

图4 腭裂组年轻母亲和年长母亲的集中度分布图Fig.4 Distribution of concentration of young and older mothers in the cleft palate group

类似地,图5所示为当母亲的年龄被视为一个连续变量时的结果:当父亲处于年轻组时,后代患腭裂的风险随母亲年龄增加而增加。当父亲处于年长组时,后代患腭裂的风险保持不变,与母亲年龄无关。

图5 腭裂组年轻父亲和年长父亲的集中度分布图Fig.5 Distribution of concentration of young and old fathers in the cleft palate group

2.3 唇(腭)裂左右侧比率

表1和表2以及图6所示为单侧唇(腭)裂(UCL±P)中父母的年龄分布和样本数量。调查显示发生于右侧唇(腭)裂(LCL±P)的风险与发生于左侧唇(腭)裂(LCL±P)的风险无显著差异,似然检验的P=0.636 2。

图6 单侧唇(腭)裂父母年龄分布情况Fig.6 The age distribution of mothers and fathers with unilateral cleft lip

3 讨论

通过查阅国内外文献,相关报道较少,调查唇(腭)裂各类型和父母年龄的关系,以及父母年龄和唇(腭)裂左右侧的关系。以往研究多集中在唇(腭)裂父母年龄和正常患儿父母年龄对比,比较父母年龄对唇(腭)裂有无影响,是否为唇(腭)裂的环境致病因素[9],一些研究表明母亲年龄和唇(腭)裂发生相关,对父亲年龄调查研究较少[10-11]。

本研究表明,在唇(腭)裂组中,父母年龄的增加会增加唇(腭)裂疾病的发生,而腭裂组中,数据显示也有相似的结果,但无统计学意义。通过查阅相关文献,认为导致该结果的病因为:唇(腭)裂发病风险与环境暴露或染色体改变有关[12-13]。对母亲来说,其他潜在因素包括子宫的老化过程对缺陷胚胎的选择性降低,以及年长女性的胎盘对致畸剂的渗透性更强[9]。另外还必须考虑的其他因素如终生使用药物、年长人慢性病患病率、社会经济特点以及获得保健的机会和质量[14-15]。

本研究表明CP组和CL±P组患病风险模式相似(图4和图5)。然而在CP组中,年轻父亲-年长母亲(Yf-Ym)中患病风险最高,这一结果,比较难解释。考虑可能是腭裂组样本量较少引起的数据差异。尽管唇(腭)裂(CL±P)和腭裂(CP)两个群体胚胎发育起源不同,但是本研究显示两个样本中的风险模式相似。因此,随着父母年龄的增长后代患唇(腭)裂的严重程度也会相应的加重。

本研究显示在CL±P组中,父母双方都年长的时候,后代患唇(腭)裂的风险比父母双方都年轻的时候要高。在CP中,发现无统计学意义。然而,有明显相似的趋势,未发现父母年龄的增加与左右侧裂之间的关联。Hermann等[5]和Berg等[7]的研究结果与本研究结果相似。Herkrath等[6]通过meta分析2010年之前有关父母年龄和唇(腭)裂之间关系的论文,调查显示40岁以上的父亲与20～39岁的父亲相比,后代患唇(腭)裂的几率要高出58%。年龄在40岁以上的母亲与年龄在20～29岁之间的母亲相比,后代患唇(腭)裂几率高出1.56倍。而没有证据表明母亲和父亲的年龄较小与唇(腭)裂的发生有关。也发现当年长父母与年轻父母结合时,似乎对后代患有严重唇(腭)裂的孩子有预防作用。

唇(腭)裂是世界范围内最常见的出生缺陷之一。有研究显示后代精神异常和脑部疾病和父亲年龄有关[16-18],Keightley[19]认为人类基因组中出现的大多数新突变都是父系起源的[19]。Penrose等[20]提出了“复制误差模型”,表明在整个生命周期中,精子发生过程中持续的精原干细胞分裂,可能导致年长男性精子的突变率高于年轻男性。多个基因可能单独或通过复杂的生物途径相互作用影响导致面部畸形的发生。通过查阅文献,与母亲年龄相比,对父亲年龄的研究目前较少。因此认为父亲年龄对后代唇(腭)裂发生的影响考虑和精子质量下降有关。父亲的家族史可增加唇(腭)裂患病风险。而父亲的环境危险因素并没有发现增加唇(腭)裂风险的证据[21]。

大部分学者研究认为如果胚胎畸形严重,患儿母亲可能会流产,母亲流产的风险随着母亲年龄的增加而增加。本文由于研究的局限性,研究结果可能会受到混杂因素的影响,如孕妇在怀孕期间大量吸烟和饮酒会增加患唇裂的风险。此外,叶酸或多种维生素补充剂可能会降低唇(腭)裂的风险[22]。

目前很少有报道关于父母年龄和唇(腭)裂风险的研究,这是本研究的一个优势。此外,本样本量均来自“微笑列车”项目资助的病人,人口基数大,随访依从性高,信息完整,对收集数据是有利的。患者父母都有身份证号码,父母双方的年龄在很大程度上是正确的。

4 结论

(1)唇(腭)裂(CL±P)人群父母双方都老的时候,这种风险比父母双方都年轻的时候要高。腭裂(CP)人群中也存在类似的年龄趋势,虽然无统计学意义。

(2)父母年龄与左右侧裂的发生率之间无明显联系。

研究显示:随着父母年龄的增长,后代患唇(腭)裂的风险越大,进一步的分析表明,只有当父母双方的年龄都很高时,这种风险才会增加。然而这种效应背后的机制尚不清楚,有待广大学者进一步研究。