黑地雷方联合艾瑞昔布治疗风湿热痹型骨关节炎的疗效

黄 楠,张 军,武永刚,郭 浩,余 磊,梁宏伟,赵宝峰

骨关节炎是一种慢性退行性关节疾患,好发于活动多、负重大的关节,尤以膝关节为主。多数患者以关节疼痛、肿胀、功能受限等为临床表现,生活质量严重下降,甚至会丧失劳动能力。流行病学调查显示,全世界骨关节炎患者人数超过3亿,我国40岁以上人群骨关节炎发病率高达46.3%[1]。轻、中度骨关节炎以药物治疗为主,非甾体类抗炎药昔布类为临床诊疗指南推荐用药[2],具备优良的抗炎镇痛作用,但存在长期使用不良反应较重、易致患者耐受、疗效随时间延长而下降、停药后复发率高等缺陷。中医药用于骨关节炎可发挥辨证施治的优势,预后良好[3],能克服上述缺陷,但口服汤剂也存在起效慢等缺点。本研究将院内制剂黑地雷方与艾瑞昔布联合,探究中西医结合对风湿热痹型骨关节炎的治疗效果,以及对骨关节炎患者基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinase-9, MMP-9)及其抑制物组织金属蛋白酶抑制因子1(tissue inhibitor of matrix metalloproteinases-1,TIMP-1)的影响,以期为二者的临床应用提供更多的佐证。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2021-04至2023-04在我院外二科就诊的风湿热痹型骨关节炎患者63例,按随机数字表法分为对照组(n=31)和联合治疗组(n=32)。其中对照组男10例,女21例;年龄(62.9±10.5)岁;病程(6.8±2.2)年;单侧病变23例,双侧8例;X线片按Kellgren-Lawrence(K-L)影像学分级Ⅰ级13例,Ⅱ级11例,Ⅲ级7例。联合治疗组男12例,女20例;年龄(64.1±11.4)岁;病程(6.3±3.0)年;单侧病变26例,双侧6例;K-L影像学分级Ⅰ级10例,Ⅱ级14例,Ⅲ级8例。入选标准:(1)西医诊断符合美国风湿病学会(American College of Rheumatology)相关标准[4],即膝关节反复疼痛,膝关节晨僵≤30 min或活动时有骨摩擦感等;(2)中医诊断符合《中医病证诊断疗效标准》风湿热痹型相关标准[5],即关节红肿灼热、痛不可触,筋脉拘急、关节僵硬、屈伸不利,多伴有发热、恶风、心烦口渴、舌红苔黄、脉滑数等;(3)40岁≤年龄≤80岁;(4)X线片K-L分级为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级者。排除标准:(1)近期应用激素或其他干扰药物治疗;(2)近期膝关节有创伤史或手术史;(3)下肢神经系统受损者;(4)合并有严重的心脑血管基础病或精神病;(5)肝肾功能异常;(6)对其他昔布类或磺胺类药物过敏;(7)依从性差,未按规定用药、未能坚持完成疗程或无法完成随访。本研究经本院伦理学会批准(批件号:WJBJ-275163),所有患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 对照组采用单一药物,口服艾瑞昔布片(商品名:恒扬,江苏恒瑞医药股份有限公司,规格:100 mg/片),每次1片,2次/d。联合治疗组在对照组基础上加服黑地雷方,主方为桑寄生、土茯苓各30 g,银莲花、薏苡仁、葛根各20 g,牛膝、红花各15 g,黄柏、苍术、茯苓、陈皮、车前子、杜仲、续断各10 g。根据患者症状辨证加减,若痛甚,加延胡索、威灵仙各10 g;若身热,加二花30 g、连翘15 g;若气虚,加黄芪30 g、白术15 g。上述药物由医院药房制成水煎剂,每日1剂,分早晚服用。两组患者疗程均为4周。

1.3 观察指标 (1)膝关节功能指标:于治疗前后,选取疼痛视觉模拟量表(pain visual analogue scale, VAS)[6]、加拿大西安大略—麦克马斯特大学骨关节炎评分(Western Ontario and McMaster Universities osteoarthritis index, WOMAC)[7]、奎森膝关节功能演算指数(Lequesne algofunctional index)[8]等指标,对患者膝关节疼痛、肿胀、僵硬程度、功能受限程度等方面进行评价。(2)血清生物标志物含量检测:应用酶联免疫吸附试验(ELISA法),分别于治疗前和治疗4周后,两组患者于清晨空腹抽取静脉血,3000 r/min低温离心10 min,取血清,操作步骤严格按试剂盒说明书,上Evolyzer-2200型酶联免疫检测仪(瑞士帝肯公司)检测吸光度值,并计算MMP-9、TIMP-1含量以及MMP-9/TIMP-1比值。(3)药物安全性及疾病复发率评价:记录并分析两组患者治疗过程中的不良反应发生情况,评估与药物安全的相关性。对两组治疗有效的患者进行为期6个月的随访,每个月1次,患者WOMAC评分升高>30%即定义为复发,计算并比较两组的疾病复发率。

1.4 疗效判定标准 参照《中药新药临床研究指导原则》[9]相关内容结合WOMAC评分拟定:WOMAC评分降低>90%,关节疼痛、肿胀、僵硬等症状消失为临床控制;70%

1.5 统计学处理 数据录入统计学软件SPSS 22.0进行处理。计数资料行χ2检验,等级资料行秩和检验;计量资料两组间比较行独立样本t检验,本组前后比较行配对t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者临床疗效对比 经4周治疗后,对照组患者总有效率为80.6%(25/31),联合治疗组患者总有效率为90.6%(29/32),组间比较差异有统计学意义(Z=2.046,P=0.041)。见表1。

表1 两组风湿热痹型骨关节炎患者疗效比较 (n;%)

2.2 两组患者膝关节评分变化对比 治疗前,两组患者膝关节VAS评分、WOMAC评分及Lequesne指数组间无统计学差异(P>0.05);治疗4周后,两组VAS评分、WOMAC评分及Lequesne指数均较治疗前有显著改善,差异有统计学意义(P<0.01);治疗后,联合治疗组上述指标均低于对照组,组间差异均有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表2 两组风湿热痹型骨关节炎患者膝关节评分指标比较

2.3 两组患者血清生物标志物含量对比 治疗前,两组患者血清生物标志物含量无统计学差异(P>0.05);治疗4周后,两组患者血清MMP-9和TIMP-1含量及MMP-9/TIMP-1比值均有显著降低(P<0.05或P<0.01);治疗后,联合治疗组上述指标与对照组比较有明显降低,组间差异均有统计学意义(P<0.01)。见表3。

表3 两组风湿热痹型骨关节炎患者血清生物标志物比较

2.4 两组患者不良反应发生率与疾病复发率对比 用药期间,对照组患者不良反应发生率为9.6%(3/31),联合治疗组不良反应发生率为12.4%(4/32),均予以对症处理后缓解;两组的不良反应发生率比较,差异无统计学意义(表4)。随访期内,对照组有效病例的复发率为32.0%(8/25),联合治疗组复发率为10.3%(3/29),组间差异有统计学意义(χ2=3.881,P=0.049);两组复发率Kaplan-Meier曲线见图1。

图1 两组患者疾病复发率Kaplan-Meier曲线

表4 两组风湿热痹型骨关节炎患者不良反应发生率比较 (n;%)

3 讨 论

骨关节炎致病因素复杂,目前尚无有效的根治手段,主要以缓解症状、控制病程进展为治疗基础。骨关节炎在中医学归属于“骨痹”“鹤膝风”等范畴,临床上证属风湿热痹型者较为多见;基本病机为风邪湿热侵袭机体,滞留于腠理、经络,导致筋络瘀阻、气血不畅,进而出现筋脉拘急、关节肿痛、麻木僵硬、屈伸不利等症状;治法则宜清热去湿、祛风除痹、化瘀通络、活血止痛[10]。本研究采用黑地雷方与环氧化酶-2(COX-2)抑制剂艾瑞昔布联合的中西医结合疗法,取长补短、协同增效;通过VAS量表、WOMAC评分、Lequesne指数等指标,评价患者膝关节疼痛、肿胀、炎症、僵硬、屈曲角度、功能体征等方面在治疗前后的改善作用,结果显示黑地雷方联合艾瑞昔布片比单用艾瑞昔布片的患者症状缓解更为显著,总有效率更高,随访6个月内疾病复发率更低,研究结果验证了二者联用的临床疗效。此外,联合治疗组的不良反应发生率比单药对照组未显著增加,结合黑地雷方多年的临床应用经历[11],说明其具备良好的安全性。

黑地雷方组方中银莲花又名鹅掌草,原为西部土家族地区用于祛风除湿、通络止痛的民间药物,现代药理学研究表明其具有抗炎镇痛、抗过敏、抗肿瘤、调节免疫等作用[12],配合四妙散(苍术、黄柏、薏苡仁、牛膝)共为君药;四妙散具有清热利湿、祛瘀通络、强筋健骨之功效,化裁用于风湿热痹型或湿注关节型骨关节炎已见诸于报道[13-15]。葛根解肌退热、通筋活络,茯苓利水渗湿、健脾安神,陈皮理气燥湿,车前子清热通淋,土茯苓解毒祛湿、通利关节,此五味中药或单味或组方临床用于骨关节炎亦有相关报道[16, 17],本方中配合君药协同增效。桑寄生、杜仲、续断等药具有补肝益肾、温补肾阳的作用,共为佐助。红花性寒为使,兼可活血通经、祛瘀止痛。诸药相合,共奏清热去湿、祛瘀除痹、通络止痛之效,使湿去热退,络通瘀消,则痹痛自除。

MMPs与其抑制物TIMPs之间的动态平衡在骨关节炎病理进程中发挥举足轻重的作用。关节软骨由软骨细胞和基质构成,正常情况下细胞外基质的合成与降解处于动态平衡;骨关节炎发生时,软骨细胞分泌过量的MMPs,破坏了MMPs/TIMPs之间的平衡,从而引发细胞外基质的过度降解及软骨细胞的过度凋亡,进而导致软骨破坏和缺损[18]。抑制MMPs释放,尤其是纠正MMPs/TIMPs的失衡状态可能是防治或干预骨关节炎的突破靶点[19]。作为一种明胶酶和胶原酶,MMP-9不仅来源于软骨细胞,也可来自外周血中性粒细胞和单核细胞,除基质消化功能外也是一个重要的骨破坏因素;TIMP-1则是体内MMP-9的特异性抑制物。据临床研究报道,骨关节炎患者血清及关节液MMP-9、TIMP-1及MMP-9/TIMP-1比例均明显高于对照组,这些指标异常与患者病情的严重程度存在密切联系[20]。本研究通过在治疗前检测两组骨关节炎患者,发现患者血清存在MMP-9、TIMP-1含量过高及MMP-9/TIMP-1比例失衡现象,这与上述文献报道结论一致;经4周疗程后,结果显示两组患者血清MMP-9、TIMP-1含量及MMP-9/TIMP-1比值均有显著降低,联合治疗组比对照组影响更为显著;提示黑地雷方联合艾瑞昔布的作用与调控MMPs/TIMPs动态平衡有关,推测黑地雷方联用艾瑞昔布一方面减轻炎症反应对软骨组织的破坏,维持软骨细胞赖以生存的微环境,另一方面抑制关节基质降解,促进软骨修复,从而干预骨关节炎病理进程、改善膝关节功能。

总之,黑地雷方联合艾瑞昔布的中西医结合疗法可有效缓解骨关节炎症状,降低疾病复发率,可能与其调控MMPs及其抑制物TIMPs的动态平衡有关。