老年重症肿瘤的诊疗策略*

王李强,邓海怡,刘明,林心情,谢晓鸿,谢展鸿,秦茵茵,欧阳铭,周承志

(呼吸疾病国家重点实验室,呼吸疾病国家临床研究中心,广州呼吸健康研究院,前沿交叉学科研究中心重点实验室,广州医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科,广州 510120)

根据国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer,IARC)的评估,在过去10年中,全球癌症负担呈上升趋势。据报道,2019年全球癌症死亡人数和新发病例分别上升至1 000万例和2 360万例,较2010年增长了20.9%和26.3%[1]。由于人口增长和老龄化,癌症新发例数仍将保持上升趋势。据全球癌症2020年统计报告(GLOBOCAN 2020)估计,2040年全球新发癌症病例将达到2 840万例,较2020年上升47%[2]。与之相反的是,在个体层面,癌症年龄标准化过早死亡率明显下降,2000—2019年下降16%[3]。这一下降得益于现代医学的快速发展,个体化、精准化治疗手段和生命支持技术不断推陈出新,使得肿瘤治疗方案变得越来越多样化和综合化。特别对于因体力状况(performance status,PS)评分较差只能接受最佳支持治疗的重症肿瘤患者,多学科协作诊疗模式可以制定高效低毒的抗肿瘤方案,以最大限度地改善患者生活质量并延长其生存期。

基于重症肿瘤患者可获益于积极治疗策略的理念,此前笔者提出的“重症肺癌”这一概念,极大地提高了重症肺癌患者的关注度和识别率,并得到呼吸及肿瘤领域专家的广泛认可[4]。随着对重症肺癌理念认识的深入,从事肿瘤诊疗的医务人员越来越多地意识到其他很多瘤种也存在重症情况,特别是老年患者。由于机体衰老和多种疾病共存,老年重症肿瘤患者的治疗难度更高,针对这些患者的管理重要而迫切。本文旨在初步探讨老年重症肿瘤患者的诊疗策略。

1 重症肿瘤的概念

因我国癌症筛查覆盖人群少以及参加防癌体检意识不强,大多数患者在发现肿瘤时已处于中晚期。其中部分非终末期患者可因各种原因出现PS评分恶化,导致无法接受抗肿瘤治疗甚至因此死亡。随着肿瘤诊疗技术发展,许多高效低毒的系统性治疗和日益先进的生命支持技术逐渐应用于临床,这些处于重症状态、极大可能获益于现有综合治疗手段的肿瘤患者应被重视并采取更加积极的治疗策略。基于该理念,笔者2017年在《中华肿瘤杂志》上首次提出了“重症肺癌”概念,随后在《晚期重症肺癌的诊疗策略》的专题笔谈中根据第八版TNM分期变化做了进一步修改[5]。目前,“重症肺癌”概念已经得到进一步更新并达成专家共识,得到肺癌领域专家的广泛认可[4,6]。

“重症肺癌”已经形成了一套重要的临床诊疗理论,指导和推动相关临床与研究工作开展。随着医疗技术的发展,越来越多的医务工作者发现很多其他瘤种重症患者,同样具有可逆性,即临床治疗价值。因此,笔者在本文再次提出倡议:强调重症肿瘤不是指终末期肿瘤,而是指因各种急、慢性合并疾病或肿瘤本身原因或治疗相关不良事件所导致的患者PS评分阶段性地处于2～4分,但是存在极大可能性通过动态精准检测,结合现有生命支持技术和肿瘤治疗手段协同处理后,得到生存获益和(或)PS评分改善的肿瘤患者。

2 PS评分的可逆性以及波动性

PS评分因其易用性被广泛应用于指导肿瘤治疗。一般而言,PS评分<2分的患者可以采用指南推荐的标准治疗方案,超过2分后,即患者处于重症状态时,往往推荐最佳支持治疗[7]。然而,PS评分具有可逆性和波动性。具体而言,PS评分的可逆性表现为患者因合并症、肿瘤相关并发症或治疗相关不良反应而具有较差的PS评分,特别对于合并大量心包积液、胸腔积液、大气道阻塞等的急症患者,对症处理后能迅速使PS评分下降[8-9]。PS评分的波动性则表现为重症肿瘤患者合并慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)、冠心病等慢性基础疾病时,基础疾病的反复发作或加重会导致患者的PS评分随着基础疾病的控制情况而出现波动[10]。此外,肿瘤相关并发症如心包积液或胸腔积液等的反复发作也会导致PS评分出现波动。

需要注意的是,PS评分2～4分是重症肿瘤诊断的必要条件而非充分条件。终末期肿瘤往往也具有较差的PS评分,然而,重症肿瘤不是终末期肿瘤。必须强调重症肿瘤患者较差的PS评分是阶段性的,在现代医学发展和不断出现的新药物、新技术及各种生命支持技术的支持下,通过个体化多学科治疗后最终可以获得生存获益和(或)PS评分改善;相反,终末期肿瘤是指除姑息治疗外没有任何特定治疗可以缓解症状的晚期肿瘤患者,无法从各种综合治疗手段中获得生存获益。因此,相比于终末期肿瘤,重症肿瘤具有治疗价值。

3 重症肿瘤的病因

3.1急、慢性合并症 急、慢性合并症是重症肿瘤发生的危险因素。COPD、间质性肺疾病(interstitial lung disease,ILD)、高血压、糖尿病、冠心病、过度肥胖等基础疾病会增加患者发生重症肿瘤的风险。研究表明,87.3%的肺癌患者患有至少一种合并症,其中15.3%患者合并症评分较高,且合并症评分与PS评分之间呈正相关[11-12]。

3.2肿瘤本身原因 肿瘤本身可导致大气道阻塞、心包积液、胸膜腔积液等各种急性和严重并发症,使患者出现呼吸困难、剧烈头痛、昏迷、心律失常、心力衰竭等症状。这些并发症能使患者PS评分迅速恶化甚至导致死亡,及时处理可以快速逆转患者PS评分[8-9,13]。

3.3治疗相关不良事件 手术、放射治疗(放疗)、化学治疗(化疗)、靶向治疗、抗血管生成治疗和免疫治疗等在内的各种抗肿瘤治疗均可能导致肿瘤患者发生严重不良反应。治疗相关不良事件包括手术并发症、放射性器官损伤、抗血管生成治疗导致的出血、化疗后骨髓抑制导致的严重感染、靶向药物导致的间质性肺炎、重度免疫不良反应等。这些治疗相关的不良反应可使PS评分恶化。

4 老年与重症肿瘤

老年人是大部分肿瘤的主要发病人群。随着年龄增加,老年肿瘤发病率与死亡率更高,且与更差PS评分相关[14-16]。与年轻患者相比,老年患者免疫代谢功能低下,易伴随心血管疾病、糖尿病和COPD等并发症,对抗肿瘤治疗的耐受性变差。

4.1老年肿瘤患者管理的挑战 首先,药物相互作用是一个重要问题,老年肿瘤患者常伴有多种慢性合并症并长期使用相关药物,而生理功能减退可能使各种药物在体内的代谢和排泄减缓,增加不良反应发生的风险,导致治疗复杂性增加。其次,老年患者可能出现认知障碍、精神抑郁、社会孤立等心理问题,影响治疗依从性和生活质量,特别是遗忘服药或不按时就诊可能影响治疗效果。此外,沟通障碍也是一个挑战,认知能力下降和听力减退使得老年患者难以表述自己的不适以及及时进行治疗决策,进而导致病情延误。最后,老年人在临床试验中的代表性不足,缺乏针对他们的循证医学依据,导致治疗效果不佳或不均衡。以上因素的存在使得老年肿瘤患者容易出现重症肿瘤,导致抗肿瘤治疗中断甚至危及生命。因此,老年重症肿瘤的识别和管理对于改善患者预后至关重要。

4.2老年重症肿瘤患者的流行病学 不同瘤种的老年重症肿瘤发病率不同。在肺癌中,一项纳入146 422例患者的大型研究显示,在可评估的106 160例患者中,PS评分2～4分患者占47.0%,且随着年龄增加,初诊PS评分2～4分患者比例明显增加。特别在年龄>60岁的老年患者,PS评分2～4分的患者占50.2%,而<60岁者仅26.0%[16]。在乳腺癌中,一项纳入20 163例转移性乳腺癌患者的大规模多中心队列研究显示,在可评估PS评分的患者中,处于PS评分2～4分的患者占19.2%(1 926/10 010),其中年龄>70岁的老年患者占36.0%(856/2 376)[17]。在胃食管癌中,一项纳入55例接受姑息化疗的老年和高龄患者的研究显示,PS评分2～4分的患者占24.8%[18]。在胰腺癌中,一项纳入739例恶性胰腺外分泌肿瘤的研究显示,在可评估PS评分的患者中,处于PS评分2～4分的患者占21.7%(152/702)[19]。

5 老年重症肿瘤的评估流程

老年重症肿瘤的评估流程应该满足以下3点(具体评估流程见图1):①年龄>65岁的肿瘤患者;②出现重症状态,即PS评分2～4分;③极大可能通过各种治疗手段协同处理后,得到生存获益和(或)PS评分改善。

图1 老年重症肿瘤评估流程

6 老年重症肿瘤基本诊疗技术和诊疗策略

老年重症肿瘤患者的治疗目标和决策过程复杂,需要充分考虑其生存期、生活质量、价值观、偏好等因素,进行多学科协作和共享决策。

6.1老年重症肿瘤的基本诊疗技术 老年重症肿瘤的基本诊疗注重以下3个方面的临床技术相结合。①动态精准检测:可以及时发现肿瘤患者潜在治疗靶点,有助于找到高效且低毒性的治疗方法,治疗过程中及时调整策略,为患者提供精准和个性化治疗方案。②强大的生命支持技术:对于处于危重症阶段重症肿瘤患者,生命支持技术不可或缺。借助包括无创/有创通气、生物人工肝(bioartificial liver,BAL)、肾脏替代治疗(kidney replacement therapy,RRT)和体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)在内的先进生命支持技术,为重症肿瘤患者围抗肿瘤治疗期提供安全保障,提高救治成功率以及生活质量。③灵活应用现阶段抗肿瘤治疗手段:综合考虑患者病情,结合药物、手术、放疗、介入治疗以及中医药等多种治疗方法,通过多学科会诊制定高效且低毒性的个体化治疗策略,改善患者生活质量和预后。

6.2老年重症肿瘤的具体诊疗策略 针对老年重症肿瘤的临床实践,应该针对不同瘤种的特点采用以下灵活、个体化的诊疗策略,具体策略包括但不限于以下。

6.2.1癌病同治 癌病同治是指在关注肿瘤本身治疗的同时,也需要重视基础疾病的处理。老年肿瘤患者往往是肿瘤与合并症共存的共病状态,例如合并COPD、ILD、高血压、糖尿病、冠心病等,而合并症的存在可使肿瘤患者的全因死亡率显著升高[20]。一项针对6 325例老年肿瘤患者的队列研究显示,在乳腺癌、肺癌、结直肠癌、前列腺癌和卵巢癌等多种不同癌症中,5年全因死亡率随着合并症水平升高而增加[21]。特别对于局部的和可能治愈的癌症患者,存在中度至重度合并症时预后显著更差[20]。这些研究均表明合并症的存在将严重影响肿瘤患者预后,可能原因包括:临床实践中对合并症的管理重视程度不足,使患者PS评分变差而无法接受抗肿瘤治疗;合并症的存在增加患者在抗肿瘤过程中出现严重毒性的风险[22-23]。因此,合并症的管理对于肿瘤患者而言至关重要。此前笔者的一项研究显示,与仅接受抗肿瘤治疗的患者相比,接受抗肿瘤治疗加适当COPD管理可显著延长患者的无进展生存期(progression-free survival,PFS)和总生存期(overall survival,OS)[24]。因此,当肿瘤患者“癌”“病”共存时,需要分清并处理导致重症肿瘤发生的“主要矛盾”与“次要矛盾”;当合并症作为主要矛盾时,应优先处理威胁患者生命的致命合并症,例如慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)和急性冠脉综合征等,为患者的后续抗肿瘤治疗创造更好的治疗条件。

6.2.2动态精准检测 定期对重症患者进行精确检测,可以及时发现潜在的治疗靶点,精准指导包括化疗、靶向治疗、抗血管治疗、免疫治疗和内分泌治疗等药物治疗,以制定高效、个性化的治疗方案。

①化疗的靶点。目前已有许多研究致力于确定化疗疗效的预测靶点。据报道,肿瘤蛋白p53(tumor protein p53,TP53)突变、苄氯素1(beclin-1,BECN1)高表达和乳腺癌易感基因1(breast cancer susceptibility gene 1,BRCA1)高表达等与铂类药物耐药相关[25];胸腺嘧啶核苷酸合成酶(thymidylate synthetase,TYMS)的高表达与培美曲塞疗效差相关[26];核糖核苷酸还原酶M1(ribonucleotide reductase,RRM1)高表达与吉西他滨疗效差相关[27];β-微管蛋白Ⅲ类(class Ⅲ beta-tubulin,TUBB3)高表达与抗微管类药物疗效差相关[28];DNA拓扑异构酶IIα(DNA Topoisomerase II Alpha,TOP2A)与TopoⅡ抑制剂的耐药相关[29]。目前这些生物标志物的临床指导意义有限,仍需要进一步研究。

②靶向治疗的靶点。肿瘤形成的原因之一是肿瘤形成调控机制中靶点的异常,这些靶点通常会发生突变,激发下游信号通路,导致肿瘤细胞分裂、生长、代谢、细胞环境、血管等多个方面异常[30]。通过检测这些异常肿瘤驱动靶点并使用精准的靶向治疗能快速有效地发挥作用,即使PS评分很差,患者也能从靶向药物获益。不同的肿瘤具有不同的治疗靶点:对于血液肿瘤而言,可以检测驱动基因包括断裂点集簇区-Abelson鼠白血病病毒癌基因(breakpoint cluster region-Abelson murine leukemia viral oncogene homolog 1,BCR-ABL)、布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton tyrosine kinase,BTK)、B细胞淋巴瘤-2(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)、核输出蛋白1(exportin 1,XPO1)等[31-33];对于实体肿瘤,可以检测驱动基因包括表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)、间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)、c-ros肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶(c-ros proto-oncogene 1 receptor tyrosine kinase,ROS1)、Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因(Kirsten rat sarcoma viral oncogene,KRAS)、人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER-2)、B-Raf原癌基因(B-Raf proto-oncogene,BRAF)V600E、转染重排基因(rearranged during transfection,RET)融合、间质表皮转化因子(mesenchymal to epithelial transition factor,MET)扩增和MET 14外显子跳跃突变、异柠檬酸脱氢酶1(isocitrate dehydrogenase 1,IDH1)、异柠檬酸脱氢酶2(isocitrate dehydrogenase 2,IDH2)、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor,FGF)等[34]。临床实践中,需要根据不同肿瘤类型选择其常见的驱动基因进行检测。考虑到靶向治疗期间可能发生耐药性,应该反复检测相关靶点以确定耐药机制。在可行的情况下尽可能检测组织标本,液体活检可以作为组织样本不可用时的补充。

③抗血管生成治疗的靶点。血管靶向治疗是抗肿瘤的另一重要手段。目前常用的单靶点药物有靶向血管内皮生长因子A(vascular endothelial growth factor A,VEGF-A)的贝伐珠单抗和靶向血管内皮生长因子受体2(vascular endothelial growth factor receptor 2,VEGFR-2)的雷莫芦单抗;多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKIs)有索拉非尼、舒尼替尼、卡博替尼、凡德替尼、阿帕替尼、索凡替尼、仑伐替尼、安罗替尼等;泛靶点药物有血管内皮抑素等[35-36]。抗血管生成治疗目前没有可靠的疗效预测生物标志物。这类药物的使用对PS评分无明确要求,用药策略是避开禁忌证,如有较大出血风险、活动性血栓和无法控制的高血压等。

④免疫治疗的靶点。目前临床最常用的免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)治疗主要阻断程序性死亡受体-1及其配体1(programmed death receptor-1/programmed death-ligand 1,PD-1/PD-L1)和细胞毒T淋巴细胞相关抗原(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4,CTLA-4)。淋巴细胞活化基因-3(lymphocyte-activation gene 3,LAG-3)、T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域(T cell immunoglobulin and ITIM domain,TIGIT)、T细胞免疫球蛋白黏附分子-3(T cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 3,TIM-3)、诱导型共刺激分子(inducible T-cell costimulator,ICOS)等ICIs正在进行临床试验,部分药物已经被批准上市[37]。当前ICIs的疗效预测生物标志物非常复杂,主要检测被阻断的免疫检查点的表达量以预测其疗效,例如PD-L1表达水平高的患者已被证实更有可能获益于PD-1/L1抑制剂[38]。高肿瘤突变负荷(tumor mutational burden-high,TMB-H)、错配修复缺陷(deficient mismatch repair,dMMR)/高微卫星不稳定(microsatellite instability-high,MSI-H)、 DNA聚合酶ε/DNA聚合酶delta 1(DNA Polymerase Epsilon/DNA Polymerase Delta 1,POLE/POLD1)基因突变与更好的免疫治疗疗效相关[39-40]。此外,肿瘤新抗原、肿瘤浸润淋巴细胞、免疫反应的转录特征和微生物组都与免疫治疗的疗效有关[41]。近年来,小鼠双微体2/小鼠双微体4(mouse double minute 2/mouse double minute 4,MDM2/MDM4)扩增、EGFR扩增等超进展相关基因也逐渐被关注[42]。

⑤内分泌治疗的靶点。内分泌治疗是一种通过干扰或抑制肿瘤细胞内分泌信号传导来抑制肿瘤生长和扩散的治疗方法,是乳腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌和卵巢癌等激素依赖性肿瘤的主要治疗手段。与靶向治疗类似,部分内分泌治疗在用药前应测定目标激素受体状态并选择相应的药物。例如在雌激素受体阳性(estrogen receptor positive,ER+)的乳腺癌中,雌激素受体调节剂如选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulators,SERMs)或选择性雌激素降解剂(selective estrogen receptor degraders,SERDs)可抑制雌激素引起的肿瘤细胞生长和复制[43]。在雄激素受体阳性(androgen receptor positive,AR+)前列腺癌中,通过降低睾酮水平或阻断雄激素受体作用可抑制肿瘤细胞增殖[44]。在安全性方面,相比于化疗,内分泌治疗靶向性更强,毒副反应明显更低,非常适合老年患者[45]。尽管如此,对于老年患者而言,内分泌治疗可增加骨质疏松、骨折以及心血管问题(高血压、心律失常等)的风险[46]。因此,对于合并骨质疏松和心血管问题的老年重症肿瘤患者,应该谨慎使用内分泌治疗,还需密切监测不良反应并及时调整治疗方案。

6.2.3基于PS评分的抗肿瘤药物升降级 对于重症肿瘤患者,除了确定病因以及积极处理任何合并症和并发症外,仍需确定合适的抗肿瘤治疗方案。在当前大多数肿瘤指南中,PS评分常被用作指导抗肿瘤方案选择的分层因素。在重症肿瘤的方案选择中,PS评分同样发挥着重要作用,其波动性与可逆性的特性可以用于指导重症患者的抗肿瘤药物升降级。当PS评分较差时,可以在现有指南推荐药物的基础上,先采用高效低毒的方案以打破肿瘤与重症状态之间的恶性循环,这被称为“升级策略”;一旦疾病状态有所改善,可以根据患者的具体情况和需求采用可耐受的标准抗肿瘤方案,称为“降级策略”[4,47]。基于PS评分的抗肿瘤药物升降级策略,可以实现尽可能将每一种对患者有用的药都用到的目的。

6.2.4巧妙联合、增效减毒 不同抗肿瘤药物具有不同抗肿瘤机制,各有优点和不良反应,合理组合不同治疗手段,可以达到增强疗效和减轻毒副作用的目的。IMbrave150研究显示,阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗不仅在客观缓解率(objective response rate,ORR)方面优于索拉非尼(27%vs.12%),还显著延长了PFS和OS,3或4级不良反应显著低于索拉非尼[48]。一项Ⅲ期临床试验(NEJ026)比较了厄洛替尼加贝伐珠单抗与单独使用厄洛替尼的有效性和安全性,联合组显示出更好的疗效且未发现间质性肺炎,两药联合克服了EGFR-TKI耐药性[49]。笔者所在团队此前一项研究比较了安罗替尼联合S-1与安罗替尼单药治疗PS评分较差的晚期鳞状细胞肺癌患者的有效性和安全性,结果显示联合组OS明显更长,没有3级或更高毒性[10]。

6.2.5全局观 当前抗肿瘤药物层出不穷,更新迭代频繁,内科系统治疗在重症肿瘤患者中效果提升明显。然而,药物对肿瘤的长期控制效果有限,因此,在全身情况得到充分控制的情况下,采取手术、放疗或介入治疗等手段控制局部病灶,可以达到延长PFS、提高OS率的目的。特别是放疗、冷冻消融等和免疫治疗联合可以达到很好的协同效果[50]。

6.2.6老年用药,安全优先 当前针对老年肿瘤人群的循证医学证据较少,按非老年患者的指南用药是不合适的。对于老年肿瘤患者,特别是重症患者,肿瘤用药的选择和调整非常重要,主要基于以下几个方面进行考虑。

①合并症用药与肿瘤药物的相互作用:老年重症肿瘤患者的治疗中,除了避免降低肿瘤本身和合并症的疗效外,更重要的是规避潜在的治疗风险。研究显示,多达35%的肿瘤患者存在严重的药物相互作用,且≥5个合并用药是严重药物相互作用独立风险因素[51]。老年肿瘤患者常合并多种疾病,中位合并症用药数可多达5～9个,更容易发生药物相互作用[52]。药物相互作用是多方面的。首先,合并用药可减弱抗肿瘤药物疗效。强细胞色素P450(cytochrome P450,CYP)酶诱导剂(如苯妥英钠)能加速第1代和第3代EGFR-TKIs(如吉非替尼和奥希替尼)通过CYP3A4/5代谢的速度,从而降低其血药浓度[53]。其次,肿瘤药物还可以降低合并症疗效,如长春瑞滨可降低苯妥英钠血药浓度并导致癫痫控制不佳[54]。然而,对老年重症患者而言,相比于关注疗效,规避药物相互作用带来的风险是最重要的。例如,吉非替尼可抑制酶CYP2C9活性,降低华法林代谢,增加其血药浓度,引起出血风险[55-56];此外,强CYP抑制剂(如伊曲康唑)可增加第1代EGFR-TKIs血药浓度并增加AE风险[53]。此外,联用质子泵抑制剂(proton pump inhibitors,PPIs)可增加接受TKIs治疗肿瘤患者的死亡风险,并降低ICIs的疗效[57-59]。因此,在老年肿瘤患者进行抗肿瘤用药前,应进行多学科合作,邀请药师参与用药评估,全面评估患者用药情况,充分考虑药物的相互作用,尽量采用药物间相互作用较小的新药,避免可能产生交互作用的组合。此外,也可调整化疗给药间隔,避免血药浓度叠加,并在用药过程中动态监测高危药物的血药浓度并调整剂量,及时识别药物交互作用的迹象并及早干预。

②老年患者本身生理和代谢功能减退:大多数抗肿瘤药物主要经肝肾代谢,因此肝肾功能是影响抗肿瘤药物选择及剂量调整的关键因素。随着年龄增长,老年患者会出现如肾功能减退、肝酶活性降低、低蛋白血症、体脂率升高、消化系统功能下降等生理和代谢功能减退,导致肿瘤药物代谢和排泄减缓并增加不良反应风险。其中肝肾功能不全在老年肿瘤患者中更常见,因此需要评估患者的肝肾功能并进行相关抗肿瘤药物调整以降低毒副反应,如肝功能不全时需调整紫杉醇、白蛋白紫杉醇、多西他赛、吉非替尼、厄洛替尼等用量,肾功能不全时需要调整培美曲塞、依托泊苷、长春瑞滨等用量,具体应该根据患者肝肾功能进行个体化调整,酌情减量甚至停药;对于单克隆抗体类药物,通常不需要因肾肝功能受损而调整剂量[60-61]。

③老年肿瘤患者抗肿瘤药物调整原则:针对老年肿瘤患者用药是否减量、采用单药还是两药联合方案等,尚缺乏统一标准。应根据各瘤种以及患者实际情况选择和调整方案,总体原则是安全优先,疗效其次。在充分考虑合并症用药与抗肿瘤药物相互作用的基础上,老年肿瘤患者的抗肿瘤方案应以高效且毒副反应低的方案为主,优先选择单药方案,在患者体能状态良好时可选择有明确生存获益证据的联合方案。总之,老年肿瘤患者抗肿瘤药物选择需要充分考虑与合并症用药的药物相互作用,并持续动态监测凝血功能、血常规以及肝肾功能等情况,及时调整抗肿瘤药物剂量、频率和持续时间,以避免过度治疗或治疗不足。

6.2.7多学科参与,个体化、综合化治疗 老年重症肿瘤患者病情复杂,需要多学科协作,为患者制定个体化、综合性治疗。既往研究表明,多学科协作在重症肿瘤患者病程有积极作用,可以改善患者生活质量和OS率[62-63]。多学科在重症肺癌病因确定、抗肿瘤治疗选择、合并症和并发症治疗、生命支持技术等方面发挥重要作用。除此之外,针对老年肿瘤患者常存在营养不良的问题,消化科、营养科介入可以全面评估患者营养状况并提供适当营养支持,以维持患者身体状况和提高治疗耐受性。对于处于康复期的老年重症肺癌患者,中医科、康复科可以针对患者特点积极开展康复治疗,提高患者生活质量和功能状态。另外,老年重症患者往往伴有极大的心理压力,心理科可提供心理支持和干预,以帮助患者建立积极心态,提高治疗依从性。

7 结束语

不同瘤种均存在重症患者,重症肿瘤概念的提出可使这些患者得到重视。作为大多数肿瘤的主体人群,老年患者更易发展为重症肿瘤,但其管理仍面临着较大挑战。笔者在本文提出了针对老年重症肿瘤的诊疗策略,旨在为这些患者的临床管理实践提供可行指导,以提高其生活质量和带来显著临床获益。然而,必须认识到重症肿瘤研究仍处于起步阶段,包括流行病学调查、危险因素确定、发病机制探究以及标准诊疗方案制定等均处于探索阶段,仍缺乏大型、高质量的临床研究和基础研究。随着大数据时代以及人工智能时代的到来,多中心协作以及高质量数据库建设将在老年重症肿瘤的实证研究中发挥重要作用。随着对重症肿瘤认识的深入和重视,老年重症肿瘤患者的研究将进入新的纪元。