影像组学在肝细胞癌TACE治疗中的研究进展

帅 师, 唐艳隆

大理大学第一附属医院放射科, 云南 大理, 671000

2018年全球癌症统计[1]显示:肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是全球第六常见的恶性肿瘤,也是第四大癌症相关死亡原因。对于中晚期HCC患者,经导管肝动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)是目前最常用的治疗方法之一。然而,关于TACE疗效的研究表明[2,3],因不同患者的肿瘤异质性和不同程度肝功能障碍,导致TACE治疗效果有较大差异,Lencioni等[4]统计了TACE治疗的有效反应仅为52.5%,甚至可能更低。过去在临床实践中尚未有准确评估TACE预后的方法,导致部分患者未能选择最佳治疗方案。因此,探索准确量化TACE疗效的方法对HCC患者的治疗选择有较大的临床意义。

1 影像组学和TACE的发展与应用

1.1 影像组学的发展与应用

影像组学自2012年由Lambin等[5]首次提出后便迅速发展,最近几年逐渐在临床实践中得到广泛探索、研究及应用。影像组学[6]融合了大数据技术和医学影像辅助诊断技术,通过提取肿瘤影像数据中的定量信息,以反映组织的潜在病理及生理学特征,并结合临床资料构建模型,用于甲状腺癌[7]、胰腺癌[8]、前列腺癌[9]、骨肉瘤[10]等全身各种良恶性肿瘤的非侵入性诊断、疗效监测及预后评估等,并进一步指导临床选择治疗方案。

影像组学的一般流程包括高质量标准化医学影像数据获取、感兴趣区(region of interest,ROI)绘制、高通量影像组学特征提取与量化筛选、数据统计分析及模型建立[11,12]。特征提取与筛选常用方法:常用Z-scone标准化处理、最小绝对收缩和选择算子(least absolute shrinkage and selection operator,LASSO)、10倍交叉验证等统计学方法提取大量影像特征,最终只选取少量有价值的影像特征进行模型构建及验证。常用的影像组学特征包括:基于肿瘤统计学方面的特征,如直方图中位数、高低对照等;基于形状或纹理的特征,如面积与体积之比、边缘光整或有毛刺等;基于图像灰度的特征,如基于灰度行程长度矩阵的特征等[13]。

1.2 TACE的发展与应用

中华人民共和国国家卫生健康委员会发布的《原发性肝癌诊疗指南(2022年版)》中指出,TACE主要适用于中国肝癌分期(China liver cancer staging,CNLC)Ⅱb、Ⅲa和部分Ⅲb期肝癌患者[14],欧洲肝病学会发布的《2018年版肝细胞癌(HCC)临床实践指南》中也指出,巴塞罗那临床肝癌分期(Barcelona Clinic Liver Cancer,BCLC)B期患者的一线治疗方案可选择TACE[15],该治疗方式能达到精准化疗及阻断肿瘤血供的目的[16]。相较于传统手术及放化疗,TACE疗效好,并发症较少,对患者损伤较小,在治疗中晚期肝癌中有重要作用,对患者生存时间的延长和生活质量的提高有明显效果。TACE是通过经皮穿刺股动脉插管技术将导管置入肿瘤供血血管进行数字减影血管造影(digital subtraction angiography,DSA),选择性或超选择性向肿瘤供血血管注入栓塞剂(明胶海绵颗粒、载药微球DEB等)和化疗药物(铂类、蔥环类、氟尿嘧啶、吉西他滨等),达到对肿瘤的治疗作用[17]。

自2018年Kim等[18]将基于CT的影像组学应用于接受TACE治疗的肝癌患者,越来越多的学者开始研究影像组学在肝细胞癌TACE治疗中的应用,主要用于预测TACE治疗后疗效、无复发生存期及复发率等。

2 影像组学在TACE中的应用

2.1 基于CT影像组学预测TACE术后疗效

2.1.1基于增强CT影像组学预测TACE术后疗效

刘颖等[19]回顾性搜集151例行TACE治疗的HCC患者,术前均行增强CT检查。将患者的增强CT动脉期及门静脉期图像导入3D Slicer软件勾画ROI,利用Pyradiomics包提取每个ROI的影像组学特征,采用LASSO算法筛选出1178个影像组学特征用于构建预测模型,构建了包括肿瘤和瘤周的单独影像组学模型共6个,包括动脉期肿瘤模型、动脉期瘤周3 mm模型、动脉期瘤周5 mm模型、静脉期模型、静脉期瘤周3 mm模型、静脉期瘤周5 mm模型。利用一致性指数(C指数)评估每个模型及组合模型对术后总生存期(overall survival,OS)的预测性能,动脉期瘤周3 mm+静脉期组合模型预测性能及稳定性较好,作为最终的影像组学模型。再采用COX多因素模型分析临床相关预测因素,显示ALBI分级和BCLC分期是影响OS的独立预测因素,由此构建临床预测模型。综合临床预测因素与影像组学特征构建联合模型,同样经过C指数评估,联合模型预测性能较单独影像组学模型及临床模型都有所提高。该研究表明,基于增强CT的临床-影像组学联合模型可预测TACE术后生存期,可以在TACE术前将患者分为低危组和高危组,低危组患者的术后生存期明显高于高危组,即更能从TACE术中获益。

Kim等[18]、Meng等[20]及Li等[21]的研究基于比对增强CT的影像组学模型,可预测TACE治疗HCC患者总生存率,在总生存率较低的高危人群中,TACE的疗效较差,有必要为该人群制定替代治疗方案。

2.1.2基于非对比增强CT影像组学预测TACE治疗的短期反应和总生存率

Guo等[22]纳入94名接受TACE治疗的HCC患者,治疗前一周均接受非对比增强CT检查,两位放射科医生使用MaZda软件绘制ROI,提取并分析影像特征,在生成的300多个特征中,选择了30个与TACE治疗反应最相关的特征。根据选取的影像组学特征和临床预测因素,分别构建单纯影像组学模型、单纯临床模型及影像组学-临床联合模型。再通过计算各模型的受试者操作特性(receiver operating characteristic,ROC)曲线的曲线下面积(area under the curve,AUC)来比较不同模型的敏感度和特异度,并使用生存分析评估预后预测的准确性。发现影像组学-临床联合模型有最好的预测效果,使用该模型可以将HCC患者分为两组:一组是TACE有反应导致生存良好的组,另一组是TACE无反应导致预后不良的组。该模型应用于临床决策,预测TACE无反应患者应尽早选择替代治疗方法,避免不必要的TACE手术治疗。

上述研究通过获取CT图像构建影像组学模型,基于增强CT获取的影像特征明显多于非对比增强CT,所构建的预测模型,因评估方法不同,性能不能直接对比,但对TACE的治疗反应都有良好的预测性能。磁共振成像(MRI)因其良好的软组织分辨力,在对肿瘤的显示上常优于CT,因此更多学者选择利用MRI获取影像特征构建影像组学模型。

2.1.3基于CT的影像组学预测TACE难治性

Sheen等[23]纳入80例没有血管侵犯或肝外转移的HCC患者行常规TACE治疗,术前均进行了增强CT检查,获得包括平扫、动脉期、门静脉期和2分钟延迟期图像。术后进行1～3个月随访,发现存活靶病变直径之和增加20%以上、新出现血管侵犯或肝外扩散的患者,根据欧洲肝病学会的定义为TACE难治性[15]。由放射科医生使用Advantage Workstation Server软件手动勾画感兴趣区体积(volume of interest,VOI),并使用局部图像特征提取软件包进行影像组学特征提取。用LASSO回归算法选择最佳预测特征,构建影像组学模型;收集相关临床因素,构建临床模型;结合影像组学特征与临床因素,建立多变量组合模型。通过ROC曲线评估3个模型的性能,结合临床因素和影像组学特征建立的多变量组合模型AUC为0.95,优于其他模型,拥有最好的预测TACE难治性的性能。

Wang等[24]、Niu等[25]及Jin等[26]的研究也构建了基于对比增强CT的影像组学模型,可预测不适合TACE作为一线治疗的中期HCC患者。由以上模型筛选出的对TACE反应不佳的患者,可改用系统治疗或联合治疗等其他替代治疗方案。

2.2 基于MRI影像组学预测TACE术后疗效

2.2.1基于增强MRI影像组学预测TACE治疗的术后无复发生存率

Song等[27]纳入184名接受TACE治疗的HCC患者,回顾性收集术前临床数据和实验室检查,并在TACE术前行MRI检查,获得未增强、动脉期、门静脉期和延迟期图像。TACE术后患者定期接受腹部对比增强CT或MRI检查和血清甲胎蛋白(α-fetoprotein,AFP)检测,随访到肿瘤复发,确定患者的无复发生存期(recurrence-free survival,RFS)。由两名放射科医生使用ITK-SNAP软件半自动勾画ROI,软件自动合并为VOI,将术前动脉期和门静脉期图像以及勾画的VOI分批输入人工智能整体解决方案的应用平台(Artificial Intelligent Kit,A.K.),基于VOI自动进行肿瘤边界扩展。之后,为每个VOI自动计算出396个影像组学特征。使用组内相关系数(intra-class correlation coefficient,ICC)计算和LASSO回归降维方法,通过10倍交叉验证,选取部分影像组学特征构建影像组学模型;使用单变量分析和多变量COX分析,选取部分与RFS相关的临床独立危险因素构建临床模型。使用R软件验证各模型的性能发现,基于门静脉期图像特征的模型在单一影像组学模型和临床模型中有更高的性能。结合门静脉期图像特征和临床独立风险因素共同构建的组合模型,经验证,比任何单一模型有更高且更稳定的性能。使用此预测模型可以直观地估计TACE术后患者的RFS,在术前对患者进行TACE治疗风险分层,指导临床选择治疗方案。

Zhao等[28,29]构建的基于增强MRI的影像组学预测模型,也可预测HCC患者对TACE的疗效,帮助临床医生做出合理的临床决策,从而避免HCC患者的过度治疗。

2.2.2基于多参数MRI影像组学预测TACE治疗的疗效

Sun等[30]回顾性搜集了84名BCLC B期HCC患者,均在TACE治疗前行多参数磁共振成像(MP-MRI)。由两名放射科医生使用医学成像交互工具包(MITK)软件在T2WI图像上手动勾画VOI,DWI(b=0)、DWI(b=500)和ADC图像的VOI范围与T2WI一致。最终通过Pyradiomics工具包在每个患者4种MRI序列的VOI提取1597个特征,经筛选后得到与疗效高度相关的影像组学特征。用4个MRI序列图像特征构建了4个单一影像组学特征模型,联合4个序列构建MP-MRI特征模型。通过计算AUC评估每种模型预测疾病稳定或进展的性能,发现基于单序列DWI(b=0)的影像组学模型AUC为0.786,而联合4个序列的MP-MRI影像组学模型的AUC增加到0.800,高于所有单序列模型,具有更好的灵敏度和特异度。在结合临床特征后构建的综合模型,预测性能没有显著提高。该研究表明,结合T2WI、DWI和ADC图像影像组学特征的术前MP-MRI模型可预测HCC患者的TACE治疗效果。

上述研究,分别通过获取MRI增强扫描和多参数平扫的影像构建影像组学模型,与CT相反,MRI多参数平扫能获取的影像组学特征明显多于增强扫描,原因大概是多参数平扫获取的图像序列更多。目前尚未有研究结合多参数平扫和增强MRI构建影像组学模型,相较于上述两种模型,预测性能是否有提高。

2.3 影像组学预测TACE结合其他治疗的无进展生存期

Fang等[31]纳入113名接受TACE和射频消融(radiofrequency ablation,RFA)治疗的中晚期HCC患者,治疗前进行MRI检查,获取对比增强T1WI图像,并从动脉期、门静脉期、实质期、延迟期图像中提取影像组学特征396个,用最小绝对收缩和LASSO算法进行特征选择,选择了8个最佳影像组学特征。用COX比例风险回归分析选择与无进展生存期(progression free survival,PFS)相关的临床因素。由此构建了一个结合临床因素的影像组学预测模型和一个单纯的临床预测模型。通过C指数评估模型对PFS的预测能力,结果发现组合模型的C指数高于临床模型。该研究表明,结合MRI影像组学特征和临床因素的预测模型可用于预测TACE和RFA治疗的中晚期HCC患者的PFS。

Wang等[32]构建的基于对比增强CT的预测模型,可以筛选出接受术后辅助经导管肝动脉化疗栓塞(PA-TACE)能受益的HCC患者。以上研究表明,影像组学模型不仅可用于单纯TACE治疗患者的疗效预测,还可应用于TACE结合其他治疗方案的疗效预测。

3 目前研究的局限性

影像组学应用于HCC的TACE治疗,在目前的研究中,还存在以下局限性[19-30]：(1)多数研究是基于单中心研究,可能存在固有偏移,导致影像组学模型的AUC比实际高;(2)研究基本是回顾性研究,存在回溯性选择偏倚,尚未见前瞻性队列研究的报道;(3)研究的样本量都较小,用于模型训练的样本量普遍不超过200例,用于验证的样本量普遍不超过100例;(4)阳性和阴性病例的数量存在类别不平衡和选择偏倚的情况;(5)许多研究由于缺乏标准化的随访数据,大量患者被排除在本研究之外,进一步减少了样本量,从而降低了模型的稳定性;(6)在多中心研究甚至单中心研究中使用的CT或MRI机器不同,扫描参数也不同,导致获得的图像特征不一致,影响影像组学的再现性;(7)目前勾画ROI采用手动或半自动方式,不仅费时费力,且容易受到研究者的水平和主观性影响,勾画ROI的准确性难以统一;(8)研究多数集中在中国等亚洲国家,HCC病因以乙型肝炎病毒感染为主,而西方国家HCC的病因以酒精性肝病和丙型肝炎病毒感染为主,同一影像组学模型是否适用于不同病因引起的HCC目前尚未见研究报道。

4 研究展望

综上所述,目前研究中构建的基于CT平扫或增强扫描、MRI多参数扫描或增强扫描的影像组学模型多种多样,经评估,大多数模型预测TACE疗效都有较高敏感度和特异度,可在术前预测HCC患者对TACE不同的治疗效果,进行治疗方案的个体化指导,进而提高患者的生存率。因此,影像组学应用于HCC患者TACE疗效的预测有巨大的临床价值,同时也还需要进一步研究。