磁共振DTI技术在中枢神经系统疾病中的应用现状及进展

王国杰

邢台市第三医院 放射科，河北 邢台 054000

引言

目前中枢神经系统疾病的诊断主要靠CT 和MRI，CT 的密度分辨率高，对颅骨骨折及急性脑出血病变的诊断具有显著优势，但对24 h 内发生的急性脑梗死、脑肿瘤的血供及脑白质病变等的诊断缺乏敏感度和特异性[1-2]。常规MRI 平扫+增强扫描长期以来一直是评估中枢神经系统肿瘤形态和侵袭性的主要手段，但是对病变的定性诊断价值有限；而磁共振波谱成像、灌注加权成像等新技术虽能对肿瘤的定性诊断提供一定帮助，但这些指标并不特异，且对于脑白质纤维受侵情况及弥漫性颅脑损伤等情况的评估价值有限[3]。扩散张量成像（Diffusion Tensor Imaging，DTI）技术是无创显示脑白质纤维结构的方法，能很好地判断组织结构的完整性及功能特性[4]，国外研究主要集中于颅脑创伤方面，而国内研究主要集中于颅脑肿瘤方面，本文旨在综述国内外DTI 技术在中枢神经系统疾病中的应用现状及进展，以期为DTI 技术在临床的应用提供一定参考。

1 DTI技术简介

DTI 是在扩散加权成像（Diffusion Weighted Imaging，DWI）基础上发展而来的，同样是利用组织中水分子的扩散速率来生成图像，Ranzenberger 等[5]认为DTI 是DWI 的变体，主要用于定量测量中枢神经系统疾病导致脑白质受损的完整性[6]。1986年，磁共振DWI 技术首次应用于颅脑成像，从此成为急性脑梗死检查的“金标准”[7]，1994年，Basser 等[8]首先报道了利用磁共振DTI 技术获得脑白质纤维的走行方向，自此DTI 技术成为临床诊治脑白质病变的“金标准”。DTI技术的基本原理和概念已经在文献中被广泛描述[9-14]。DTI 技术常用的定量参数包括表观弥散系数（Apparent Diffusion Coefficient，ADC）、表观扩散张量、平均扩散系数（Mean Diffusion Coefficient，MD）、各向异性分数（Fractional Anisotropy，FA）值、本征值（λ1、λ2、λ3）、轴向扩散系数（Axial Diffusion Coefficient，AD）和径向扩散系数（Radial Diffusion Coefficient，RD），其中AD=λ1，RD=（λ2+λ3）/2[15]。DTI FA 图使用颜色来显示不同轴的各向异性，左右轴为红色，上下轴为蓝色，前后轴为绿色[16]，亮度与FA 值的大小成正比。

1.1 DTI技术的优势

DTI 技术是目前唯一一种可提供活体白质微结构、无创定性和定量信息的MRI 技术[17]，通过可视化和量化白质纤维束来评估脑组织的微细结构，主要机制是利用水分子在组织中的自由扩散特性。DTI 不需要任何额外设备、对比剂及化学标记物[18]，就可以显示白质纤维的走向及完整性，且扫描速度较快。DTI 作为一种定量方法，反映了组织的特性，同时可以在患者之间进行比较，并在不需要标准化的情况下进行长期比较[19]。DTI除了显示脱髓鞘外，还可以显示弥漫性轴索损伤的微观结构及其边界[20]。DTI 技术从产生到现在已在临床应用了大约30年，技术比较成熟，特别适用于脑白质纤维出现异常的疾病，已经成功应用于急性中风、颅脑肿瘤、神经退行性疾病、神经精神疾病（精神分裂症）、认知障碍、发育障碍（诵读困难、自闭症、注意力缺陷多动障碍等）、运动障碍、神经遗传发育障碍（威廉姆斯综合征和脆性X 染色体综合征）以及神经发育和衰老过程中脑白质微细结构的变化[21]。基于以上特征，DTI 技术可以用来研究整个大脑的白质纤维的特性，从而使其广泛应用于临床和科学研究。

1.2 DTI技术的局限性

DTI 技术主要存在以下局限性：DTI 成像扫描时间较CT 长；DTI 技术虽然对组织结构内水分子运动的敏感度高，但特异性较低，需要将患者的临床病史和其他影像学检查相结合才可以提高其诊断特异性；信噪比（Signal Noise Ratio，SNR）较低，会增加扫描时间和扫描次数，提高SNR 的两种方法是增加扫描时间或降低图像分辨率，但扫描时间过长也会导致运动伪影。伪影也是DTI 技术的应用限制，伪影包括人为的和机器设备自身的，如头部运动、涡流畸变和振动伪影，临床上改变数据采集方式有助于减少这些伪影[19,22]。

2 DTI技术在中枢神经系统疾病中的应用现状及进展

2.1 DTI技术在颅脑创伤疾病诊治中的应用

弥漫性轴索损伤（Diffuse Axonal Injury，DAI）是一种由钝性脑损伤引起的创伤性脑损伤（Traumatic Brain Injury，TBI），根据格拉斯哥昏迷分级（Glasgow Coma Scale，GCS），将颅脑损伤分为轻、中和重3 个程度。轻度：GCS 为13～15；中度：GCS 为9～12；重度：GCS ≤8。在TBI 后的死亡率和发病率中起重要作用，而传统的成像技术无法准确识别DAI，早在2005年Ducreux 等[23]应用DTI 技术诊断了两例DAI患者，其中一例DTI 直接显示了白质纤维的断裂，另一例虽未显示白质纤维断裂，但显示了外伤性细胞毒性水肿。Mao 等[24]报道了一例以语言障碍为表现的DAI 患者的DTI 研究，通过测量兴趣区FA 值和DTI 白质纤维束造影显示左侧额叶和内侧颞叶区域的白质完整性降低，并发现DTI 识别的白质损伤与患者的功能磁共振成像（Functional Magnetic Resonance Imaging，fMRI） 和神经心理学检查评估的语言障碍相关，这些发现证明了DTI 在鉴别TBI 继发的白质改变方面的作用。Castaño-Leon 等[25]在重型TBI 患者的亚急性早期应用DTI 技术，发现胼胝体、扣带回及大脑脚的FA 值均显著降低，且与TBI 后6 个月、12 个月的测量结果高度相关，提出了在TBI 后亚急性期检测FA 值的减少与长期的预后不良有关。在DAI 后功能恢复方面，Han 等[26]利用DTI技术研究皮质脊髓束DAI 的恢复过程，发现了患者在DAI 发病24 个月后两侧脑干的FA 值显著增加，与运动功能同时恢复，很好地说明了皮质脊髓束DAI 的恢复。陈苗苗等[27]利用DTI 参数（FA、MD、AD、RD）对轻、中、重度创伤性脑损伤患者脑白质损伤进行量化分析，得出了脑白质损伤程度与患者认知障碍的关系。

2.2 DTI在中风临床预后预测中的应用

中风是指血管原因导致的中枢神经系统（脑、脊髓或视网膜）急性局灶性损伤引起的神经功能缺损，包括脑梗死、脑出血和蛛网膜下腔出血，是成年人致残和致死的主要原因[21]。中风分两种，即出血性中风和缺血性中风。出血性中风的脑白质损伤最常见机制之一是邻近或远离血肿部位的皮质脊髓束的华勒氏变性，DTI是一种可以预测神经功能预后的无创指标，FA值表示水扩散的方向性，并反映了白质微结构的完整性；ADC值代表水扩散的大小。一项研究表明，DTI参数（FA值、ADC值）的早期（＜72 h）变化是预后的独立预测因素[28]，另一项研究支持蛛网膜下腔出血后不良的临床结果与特定脑区的DTI参数独立相关，FA值降低和ADC值升高反映了蛛网膜下腔出血亚急性发生的不同机制，影响了患者临床预后[29]。Jang等[30]利用DTI技术研究了动脉瘤性蛛网膜下腔出血时视辐射的状态，发现动脉瘤性蛛网膜下腔出血时FA值下降，ADC值升高提示视辐射损伤，其研究结果表明FA和ADC参数值与视辐射损伤程度一致，因此强烈建议动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者进行DTI检查以评估视辐射的损伤。Min等[31]利用DTI技术预测基底节出血的运动功能预后，选取了12例壳核出血患者，利用DTI测量在治疗前基线与治疗后3周、3月及6月的临床结果，发现FA值可以预测脑出血后6个月的运动结局，得出了DTI可作为预后不良的出血性卒中患者预后的良好预测参数。肖国辉等[32]利用DTI技术及其重建技术评估小量（血肿＜30 mL）高血压基底节出血患者的运动功能预后，得出在出血的急性期，DTI技术参数相对FA值越高提示患者的运动功能预后越好。

2.3 DTI技术在脑胶质瘤术前分级诊断中的应用

神经胶质瘤是最常见的原发性中枢神经系统肿瘤，具有恶性程度高、复发率高、预后差的特点，治疗方式选择不同，则预后不同。因此，术前准确判定胶质瘤病理分级至关重要。目前，组织病理学仍是神经胶质瘤病理分级的“金标准”，但病理组织的获取具有一定的创伤风险。目前，术前神经胶质瘤的分级诊断主要依靠影像手段，但常规MRI 对肿瘤的分级诊断能力有限。DTI参数值常用于神经胶质瘤评估[33]。DTI 参数FA 图可显示脑白质纤维受压推移情况（图 1a～b），彩色FA 图可显示脑白质受侵、破坏情况（图1c）。Duy 等[34]认为单纯运用瘤体MD 值和瘤周FA 值鉴别胶质瘤的病理分级存在一定不准确性，遂用瘤体相对MD 值及瘤周相对FA 值鉴别低级别和高级别胶质瘤，发现高级别组的瘤体相对MD 值和瘤周相对FA 值显著低于低级别组，临界值分别为2.289 和0.537，敏感度分别为72.41%和75.86%，特异性分别为84.62%和69.23%，其研究表明瘤体部分相对MD 值和瘤周部分相对FA 值可作为鉴别低级别和高级别胶质瘤的无创指标。蔡志超等[35]利用DTI 定量参数ADC 值和FA 值对脑胶质瘤进行了分级，发现高、低级别胶质瘤的瘤体与瘤周ADC 值有显著差异，可用于胶质瘤的分级。

图1 典型病例DTI参数FA图

2.4 DTI技术在神经退行性疾病诊治中的应用

人口老龄化是神经退行性疾病的主要风险因素，最常见的两种神经退行性疾病是阿尔茨海默病和帕金森病，二者均与脑白质损伤有关。阿尔茨海默病中神经退行性过程的原因尚不完全清楚，其发病机制也不尽相同。有研究表明[36]，白质损伤可能比全脑皮质萎缩更严重和广泛，而且这种损伤甚至可能在灰质损伤之前出现。Falgàs 等[37]指出，在轻度认知障碍（Mild Cognitive Impairment，MCI）甚至认知障碍老年人开始出现皮质萎缩和显性痴呆之前，就可以检测到白质损伤。在阿尔茨海默病中，β 淀粉样蛋白（Aβ42）和Tau 蛋白可直接影响白质，并在大脑网络中传播。海马萎缩在疾病早期很常见，因此可以合理地预期海马体积也可能与白质完整性有关，而阿尔茨海默病生物标志物与全脑白质完整性之间的关系尚不清楚。Magalhães 等[38]研究通过DTI 参数（AD、RD 和MD）评价AD 所致轻度阿尔茨海默病和遗忘性轻度认知障碍（Amnestic MCI，aMCI）（脑脊液Aβ42 改变）与对照组的全脑白质完整性；以及这些指标与脑脊液中Aβ42、磷酸化Tau 蛋白（p-Tau）和总Tau 蛋白水平之间存在相关性。Xiao 等[39]应用DTI 技术测量并计算白质束的MD、FA、AD 和RD 的测量值与阿尔茨海默病诊断之间的关联性。DTI 技术已广泛应用于阿尔茨海默病的诊断、分类及病理分期[40-42]。

帕金森病是一种进展缓慢的神经退行性疾病，影响运动功能和认知。帕金森病主要靠临床（英国帕金森病脑库标准）诊断，并通过黑质中多巴胺神经元的丢失和称为Lewy 小体的α-突触核蛋白的细胞内聚集体的存在来证实[43]。DTI 参数，如MD 和FA 是白质微结构改变的既定标志物，并且即使结构成像显示白质外观正常，也可以证明白质细微的损伤[44]。但在黑质中测量这些参数时显示出不同的结果，Schwarz 等[45]对32 例帕金森病患者和27 例健康志愿者的黑质进行了前瞻性高分辨DTI 研究，发现当使用感兴趣区域（Region of Interest，ROI）来勾勒黑质时，帕金森病患者的神经性MD 值显著增加；当使用基于体素的分析方法时，MD 值没有显著差异，也未观察到帕金森病诱导的黑质FA 值减少。Bledsoe 等[46]应用DTI 及基于ROI 方法在正中矢状面建立5 个胼胝体节段的DTI 测量值，评价帕金森病患者胼胝体微结构特征及其与认知功能障碍的关系，发现了DTI 指标与认知表现的最强关联发生在最前部和最后部的胼胝体节段，也分别反映了额纹状体和后皮质型认知缺陷。Surkont 等[47]应用DTI 成像评估基底节区、丘脑和中脑运动中心微细结构扩散变化与帕金森病步态障碍患者的关系，发现丘脑和尾状核的区域微观结构完整性变化与步态的速度和节奏域有关。DTI 为评估神经元连接和微观结构的变化提供了一个独特的窗口，并提供了大脑完整性的定量测量方式。Stewart 等[48]采用DTI 分析检测前嗅结构（Anterior Olfactory Structures，AOS）中白质完整性，帕金森病轻度认知障碍患者表现出较差的嗅觉功能和基于AOS 中所有DTI 参数的异常。帕金森病患者AOS 的嗅觉缺陷和微结构变化可作为帕金森病轻度认知障碍患者的附加生物学标志物。

2.5 DTI技术在其他发育和精神障碍疾病诊治中的应用

在慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease，CKD）中，Zhang 等[49]研究发现，大脑白质微结构损伤的DTI 参数与CKD 患者的认知功能相关，FA、MD、RD 值与认知功能量表评分相关。

结节性硬化症（Tuberous Sclerosis Complex，TSC）是一种常染色体显性遗传病，以多器官系统错构瘤的形成为特征，包括大脑、心脏、皮肤、肾脏和肝脏[50]。TSC 是由TSC1 或TSC2 基因的致病性种系突变引起的，TSC1 和TSC2 分别编码错构体和结节蛋白[51]。TSC 与严重的神经系统症状相关，包括癫痫（90%）、智力残疾（40%）和自闭症谱系障碍（Autism spectrum disorder，ASD）（50%），其患病率为1/6000，是癫痫和ASD 最常见的遗传原因之一[52]。虽然TSC 相关神经精神障碍（TSC-Associated Neuropsychiatric Disorders，TAND）会影响TSC 患者的生活质量，但大脑中与TAND 相关的特定区域尚不清楚。早期的研究[53-55]已经证实了DTI技术在评估皮质结节中的实用性，TSC 患者白质结节和白质病变的RD 值的增加大于AD 值的增加。Sato 等[56]进行了一项前瞻性研究（n=19），其中14 例患者伴有癫痫，利用DTI 检查和分析白质微结构异常与TAND 之间的关系，发现TSC 组右半球FA 值明显减少，表明包括边缘系统在内的白质连接异常与TAND 有关，TAND不是大脑特定区域异常的结果，而是由连接功能障碍作为一种网络障碍引起的。这些神经系统症状与非综合征性ASD 没有区别[57]。

ASD 和注意力缺陷/多动障碍（Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder，ADHD）的共发生率很高，并且具有非典型的行为特征，包括感觉症状。目前DTI 研究旨在检查是否以及如何在患有发育障碍的成年人群中观察到白质改变，并确定ASD 和ADHD 之间的脑-感觉关系是如何关联或存在不同的，Ohta 等[58]对诊断为ASD 或ADHD 的成年人展开研究，发现发育障碍对胼胝体后部的FA 值和RD 值及其在右半球的延伸有显著影响，ASD 和ADHD 患者的脑白色结构与感觉敏感性之间存在不同的相关性。这些发现显示了ASD 和ADHD这两种发育障碍在DTI 参数以及与感觉症状的关系方面的相似性和差异性。在儿童自闭症患者中，Temur 等[59]研究评估ASD 儿童患者的胼胝体膝部和压部的体积、面积与DTI 参数特征的关系，发现在ASD 儿童患者胼胝体膝部和压部获得的FA 值显著降低，而RD 值显著较高。膝部和压部的FA 值与胼胝体的面积和体积呈正相关，结果表明FA 值的减少提示神经通路中髓鞘形成减少、完整性受损、轴突密度和组织减少，胼胝体的体积和微观结构的变化有助于评估自闭症儿童的潜在病理生理学改变。

2.6 DTI技术在脊髓病变中的应用

脊髓是中枢神经系统的低级部分，位于椎管内，脊髓的结构也分为白质和灰质。前文已报告了DTI 在大脑中的成功应用案例，但DTI 技术在脊髓中的应用相对较少，原因归结于脊髓与大脑相比体积较小，通过DTI 成像的脊髓束主要局限于颈脊髓水平，在轴位图像上，颈脊髓宽度约为1 cm，且由于灰质嵌入周围的白质中，有限的纤维束体积自然导致对高空间分辨率的要求[60]。先前的研究表明[61]，采用ROI 的内容积成像有助于实现高空间分辨率DTI，从而有效地实现脊髓DTI。脊柱退行性椎间盘疾病通常被认为是脊髓病最常见的原因，尤其是颈脊髓，脊髓病患者的症状和传统MRI 成像结果之间的差异在15%～65%，文献报道[62]DTI 提供的定量信息可以评价脊髓病的严重程度，有助于患者选择早期减压手术。压迫性脊髓病最常见的表现是MD 值的增加和FA 值的降低，脊髓中的FA 值已被证明可以一定程度上预测慢性压迫性脊髓炎患者的手术结果[63]。在脊髓型颈椎病领域的最新研究，Takamiya 等[64]利用术前DTI 参数指标准确预测颈髓减压手术后的神经状态，发现脊髓压迫会影响RD 值，但几乎不影响AD 值，术后神经系统改善与术前AD 值呈负相关，与其他DTI 参数无关，证实了术前AD 值可用于预测脊髓型颈椎病患者术后神经功能的改善。对于髓内肿瘤，手术治疗的目标是在保持脊髓功能的同时实现最大程度的肿瘤切除。早期的研究已经证明了DTI 在预测髓内肿瘤可切除性方面的价值。Ducreux 等[65]利用DTI 纤维束成像分析了5 例脊髓星形细胞瘤的特征，证实了DTI 可用于显示实体星形细胞瘤中扭曲和破坏的纤维。Granata 等[66]利用DTI 和3D 纤维追踪重建成功预测了一例27 岁女性患者的广泛性颈胸髓内脊髓室管膜瘤的完整切除，证明了DTI 技术可用于区分脊髓室管膜瘤和其他更具侵袭性的病变。创伤性脊髓损伤患者进行影像检查的主要目的是避免可预防的神经功能恶化，并帮助其进行适当的治疗，Alizadeh 等[36]利用DTI 和扩散张量束成像（Diffusion Tensor Tractography，DTT）评估儿童颈脊髓和胸脊髓损伤的影像学生物标志物，发现颈脊髓损伤患者的FA 值和束密度在胸部显著降低，进一步证实了DTI 和DTT作为异常脊髓状况指标的有效性。

3 总结与展望

DTI 作为一种非侵入性、新兴的神经成像技术，已成功用于评价中枢神经系统白质纤维的结构和功能变化。DTI 使用各向异性扩散来可视化和评估神经元组织中白质的超微结构的定性和定量信息，可用于研究各种白质病变的病理学，包括肿瘤性疾病、退行性疾病、脱髓鞘疾病等。近些年来，随着技术进步已将DTI技术应用扩展到了脊髓病变及周围神经损伤等方面。

但DTI 技术在一些疾病的早期诊断中仍具有挑战性，如帕金森病，因为在帕金森病诊断之前就已经证明存在中度至重度神经退行性病变。此外，帕金森病运动功能障碍的典型表现与非运动症状同时出现，如情绪与行为变化、认知障碍、睡眠障碍与嗅觉功能障碍。需要通过DTI 神经成像生物标志物来检测最初的神经病理学变化，这对于准确的诊断和治疗及优化患者护理至关重要。基于帕金森病的DTI 参数来看，早期的帕金森病在运动皮层、前运动皮层和辅助运动皮层、胼胝体和黑质等部位发生了异常的微妙变化。而帕金森病的非运动特征如嗅觉功能障碍、快速眼动睡眠行为障碍、认知障碍、白天过度嗜睡和抑郁等可能出现在帕金森病的早期阶段，为帕金森病样病理的筛查提供了依据，但DTI 的检测结果是有争议的。未来研究的关键是，胼胝体异常如何适应帕金森病认知障碍中白质改变的更广泛背景，包括与其他白质结构的改变相比，胼胝体的变化是相对更早还是更晚发生，以及胼胝体是否优先受到影响、追踪胼胝体DTI 变化的纵向研究，以及重度抑郁症患者胼胝体下扣带皮层和内侧前额皮层之间的结构连接的差异是否是帕金森病治疗反应的生物标志物。在未来研究的另一个关键是DTI 技术将广泛应用于白质损伤与认知功能的关联方面，在脑白质及神经轴突病变的早期发现、早期诊断和治疗随访等方面发挥越来越大的作用，以及将来运用肌腱束造影进一步分析DTI 参数与帕金森患者的步态障碍是否存在相关性。

在阿尔茨海默病方面，DTI 研究可能会提高临床追踪阿尔茨海默病进展变化的能力，并可能在未来用于评估治疗反应的变化。亦或是继续探索DTI 参数与认知功能之间的关系，以确定DTI 是否有潜力衡量阿尔茨海默病的临床进展和/或治疗效果，也可能会受益于在多个时间点包括更多的参与者，以更好地描述白质完整性和认知功能之间的关系。未来的研究还可能希望探索纵向灰质和白质的组合变化，包括旨在评估皮质下灰质DTI参数的工具，以帮助评估白质是否可以独立变化，并在灰质变化之前发生变化。

综上所述，鉴于DTI 技术在评估脑白质病变方面的敏感度，未来将有更大的研究样本量，更高分辨率的MRI图像，以及使用3D 深度学习框架的卷积神经网络的新计算模型，并通过结合基于成像生物标志物的序列标记数据和结构域转移学习方法，将此技术更好地应用于临床。