甲状腺相关视神经病变的研究进展

杨 楠,邵 庆

0 引言

甲状腺相关眼病(thyroid-associated ophthalmopathy,TAO)是与甲状腺功能异常有关的眼眶自身免疫性疾病。该疾病是弥漫性毒性甲状腺肿(Graves’ disease,GD)最常见的甲状腺外表现,发生率占GD的50%[1],主要累及眼外肌、泪腺和眶内脂肪[2]。该疾病临床表现多样,包括软组织肿胀、眼睑退缩、眼球突出、眼球运动受限、复视、暴露性角膜病变、眼压升高和视力下降等,是成人最常见的眼眶疾病[3]。甲状腺相关视神经病变(dysthyroid optic neuropathy,DON)是TAO严重的继发性病变之一,发病率为5%-8.6%,主要引起视觉功能异常,最终致盲[4]。DON的临床表现缺乏特异性且发病机制未明,给诊断和治疗造成极大困难。本文将结合近年来关于DON的研究结果,从流行病学、发病机制及临床诊治等方面阐述DON的特点,以供临床参考。

1 流行病学特征

TAO在男性群体中发病率约为0.54-0.9例/10万/年,女性群体中约为2.67-3.3例/10万/年[5]。TAO主要分为两种亚型:Ⅰ型脂肪增生型约占TAO的2/3,主要表现为眼眶脂肪增生,眼眶内软组织占位明显,可致眼球突出和压迫视神经[6];Ⅱ型肌肉增生型约占TAO的1/3,主要表现为眼外肌增粗,可引起视神经受压而导致DON[7]。

DON的发生和进展与多种因素有关。年龄是DON的危险因素之一,DON患者平均年龄约为61岁,比TAO患者年长约11岁,且TAO的病程每增长10 a,DON的发病率增加58%[4,8]。老年患者因多合并其他系统疾病,视力恢复预后通常较差。性别是DON的另一危险因素,男性患病率较女性高。生活习惯方面,吸烟是DON的危险因素,通过影响视乳头周围血管密度和视网膜神经纤维层厚度促进DON进展[9]。糖尿病(diabetes mellitus,DM)与DON进展密切相关,DM引起的视神经微血管损伤使视神经易受眼外肌增粗压迫的影响[10]。与单纯TAO患者相比,DON在TAO合并DM患者中更为常见,且TAO合并DM患者视力恢复较差[11]。甲状腺功能亢进和放射性碘治疗引起甲状腺功能紊乱可以增加DON患病风险[12]。目前关于探究DON危险因素的文献较少,仍需要更多的临床研究回顾与追溯。

2 发病机制

现阶段DON的发病机制仍不清楚,目前研究表明该病的发生与视神经压迫、牵拉和缺血及视神经炎症的关系密切。视神经压迫是目前公认的DON发病机制。在TAO眼眶自身免疫反应的作用下,眼外肌增粗压迫视神经使轴浆运输受阻,引起脱髓鞘和轴索损伤,最终致视神经功能障碍[13]。视神经牵拉可作为DON发病的另一个机制,5%-7%的DON患者的影像学未发现或仅发现眶尖,表现为轻微拥挤视神经牵拉及球后形变,影响视神经功能。此外,Rose等[14]指出尽管DON的视神经伸长显著,但未延伸至其弹性极限,对视神经未造成损伤。关于视神经牵拉机制的阐述目前仍存在争议。多普勒超声下发现眼上静脉血流速度下降,视乳头周围和黄斑周围的血管密度明显降低,提示视神经缺血在DON进展过程中发挥重要作用[15]。根据激素冲击治疗后DON症状有所好转提出视神经炎症是DON的发病机制[16]。在磁共振成像的T2-Dixon序列中,眼外肌肥厚和视神经炎表现出信号强度比增高,但眼外肌体积增大与信号增高不一致,视神经炎在信号增高中可能发挥更重要的作用[17]。

目前,DON发病机制主要是从影像学角度阐述神经、血管与病情发展之间的关系,在组织病理、基因分子层面上的解释有待进一步研究。

3 DON诊断

现在已有众多诊断标准可用于评估TAO的病情进展,如EUGOGO标准、Bartley标准等,但DON的临床诊断仍未形成统一共识。鉴别诊断应排除青光眼、白内障、眼眶肿瘤、特发性眼眶炎症、眼眶动静脉畸形、IgG4相关眼病等其他影响视功能的眼部疾病。

3.1临床表现DON的主要临床表现为视力下降、眼压升高、色觉减弱、对比敏感度降低、相对性传入性瞳孔障碍(relative afferent pupillary defect,RAPD)阳性、视盘改变、视野缺损、视觉诱发电位(visual evoked potential,VEP)异常等。然而临床实践中发现,患者的临床表现复杂,缺乏特异性。

视力下降为DON最常见的临床表现,但常迟发于其他临床表现,DON患者视力与TAO患者相比下降更为显著[18]。视力下降的原因包括暴露性角膜炎、视神经损伤、屈光改变等;DON患者的眼压较活动期和非活动期TAO患者明显升高,眼压升高可以影响视网膜血管和神经纤维层促进疾病进展[19],其发生与眼上静脉回流障碍和眶内拥挤密切相关;色觉减弱常出现在DON亚临床期,在DON的早期监测中具有重要意义。Garip-Kuebler等[20]通过Arden色觉检查客观统计DON亚临床期和临床期患者的色觉参数,发现蓝色-黄色(tritan)色觉障碍是DON的早期临床表现。该种类型色觉障碍另见于血管性视网膜病变、视乳头状水肿、青光眼、视神经萎缩等疾病[21]。此外,早期DON和临床期DON对比敏感度降低,这具有辅助诊断价值[15]。RAPD在DON临床表现中阳性率较高,通常出现在单侧[22]。视盘改变包括视盘水肿、充血或萎缩,视盘水肿充血继发于眼眶炎症,视盘萎缩则由于视神经压迫影响轴浆运输[23]。上述临床表现在DON的初步诊断中具有辅助作用。

视觉诱发电位(visual evoked potential,VEP)和视野检查是用于DON管理的经典检查。VEP异常可以协助诊断DON,在图形视觉诱发电位(pattern-visual evoked potential,pVEP)中表现为P100、N75潜伏期延长,P100振幅下降[24]。分离格栅视觉诱发电位(isolated-check visual evoked potential,icVEP)可以观察P细胞通路和M细胞通路变化,其受外界影响较小、获得结果更加客观且能较早监测到视神经病变。DON患者的信噪比在8%,较非DON者明显降低[25]。icVEP结合视盘检查和最佳矫正视力可作为未来临床实践的诊断模型[23]。彩色视觉诱发电位(chromatic visual evoked potentials,cVEP)作为色觉检查的补充,反映P细胞通路和K细胞通路功能。DON患者除了P细胞通路和M细胞通路受损外,负责传递蓝色与黄色的K细胞通路功能异常,这为亚临床期DON出现色觉障碍提供了理论依据。icVEP结合pVEP的诊断模式在DON亚临床监测上具有潜力[26]。在多焦视觉诱发电位(multifocal visual evoked potentials,mfVEP)方面,35.4%的视神经病变亚临床期表现出潜伏期延长与振幅改变[27]。不同模式的VEP在监测亚临床和临床期DON病情进展中发挥重要作用。VEP主要监测视野中央10°范围,若异常发生于周围视野则存在漏诊可能,视野检查可对其结果进行完善。下方视野缺损是DON经典且常见的视野表现[28]。多数患者最先出现不超过水平线且不与生理性盲点连接的中下方视野缺损,随后进展至部分弓形缺损、完全弓形缺损,最终导致视野完全丧失[29]。在设备方面,除了常规使用的Humphrey视野计和Goldmann视野计,既往有研究发现倍频视野计(frequency-doubling technology,FDT)在筛查视力良好的DON患者较Humphrey视野计更加灵敏[30]。若通过视野检查在DON未表现出视力下降时及时发现并干预,可提升患者的预后生活质量。

3.2影像学表现

3.2.1计算机断层扫描和磁共振成像由于DON的眼科临床表现缺乏特异性,常需要影像学检查辅助进行诊断。计算机断层扫描(computed tomography,CT)和磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)可发现和评估眶尖拥挤和视神经牵拉。CT软组织对比度较差且不能直接反映视神经损伤情况,但由于其方便快捷且反映骨骼解剖效果更好,常用于术前检查[31]。MRI可以提供更好的软组织成像,在评估DON患者视神经的微观结构变化时更加敏感,是辅助诊断DON的常规手段[32]。眼眶定量参数、视神经图像组学特征、弥散张量成像评估视路微结构等诊断模式已在临床中广泛应用[33-35]。MRI诊断模式的创新为DON的诊断起到了极大的促进作用。

3.2.2光学相干层析成像光学相干断层扫描(optical coherence tomography,OCT)可获取视网膜各层横断面图像,用于评估视网膜和视神经疾病。研究表明,DON患者黄斑区神经节细胞层和内丛状层及神经节细胞复合体层(macular ganglion cell complex layer,MGCCL)厚度较非DON者减少[36-37]。关于视乳头周围视网膜神经纤维层(peripapillary retinal nerve fiber layer,PRNFL)厚度的研究结果不一致,部分研究表明DON患者PRNFL厚度较非DON者减少[36,38],也有研究发现DON患者的PRNFL厚度增加[39],Jagieo-Korzeniowska等[36]研究发现DON患者PRNFL厚度与非DON者无明显差异。PRNFL厚度的变化取决于病情进展,可因眼眶炎症和视乳头水肿增厚,也可因视神经压迫所致轴浆运输异常和高眼压压迫视网膜而变薄[39]。所以,我们认为PRNFL厚度可作为监测DON疾病发生与进展的一项指标,为DON精准诊断和进一步分期提供依据。此外,PRNFL厚度和DON的手术预后有关,经过眼眶减压手术治疗后PRNFL变薄,且术前下部PRNFL厚的患者视力预后较好[40]。手术预后与其他检查参数的相关性需要进一步临床研究支持。

3.2.3眼底相干光层析血管成像光学相干断层扫描血管造影(optical coherence tomography angiography,OCTA)可以量化黄斑和视乳头区域的毛细血管灌注并将其转换为血管密度。视网膜血管变化可先于视觉障碍,表明OCTA在DON的早期筛查和诊断中至关重要[41]。DON患者视乳头周围毛细血管密度(radial peripapillary capillary vessel density,RPC-VD)和视乳头血管密度(optic nerve head vessel density,ONH-VD)较非DON者降低[32,41],黄斑区深层、浅层毛细血管密度降低[42-43],RPC-VD和ONH-VD的改变与DON的发展和转归密切相关。此外,即使视力和视野改善,RPC-VD降低也不能通过药物和手术减压立即逆转[32]。眼眶减压术后ONH-VD、RPC-VD较术前降低,1例眼眶减压术后DON症状恶化的患者OCTA显示血管密度上升,血管密度降低与DON临床特征的改善相关,血管密度增加可能提示DON恶化[44]。我们推测这可能与人体保护视网膜避免缺血-再灌注损伤有关,但这仅仅是个例报道,需更多临床研究解释该现象的原因。

4 DON治疗

《中国甲状腺相关眼病诊断和治疗指南(2022年)》[45]推荐DON的治疗采用大剂量糖皮质激素静脉冲击治疗(high-dose intravenous glucocorticoid,HD-IVGC)为一线治疗方法,在激素治疗期间须密切观察视功能和眼部体征,若病情加重须紧急行眼眶减压手术抢救视力。HD-IVGC和眼眶减压手术何者更适合一线治疗,仍需大规模、高质量的临床随机对照研究进一步证明。

4.1HD-IVGC 该方法可以快速控制活动性炎性反应,减轻眼外肌的水肿程度,继而缓解眶尖的组织挤压,避免视神经病变的恶化或复发。推荐方案为甲泼尼龙每次0.5-1.0 g静脉滴注,连续或隔天给药,每周3次,共1-2 wk[46]。据Currò等[47]统计,约40%的DON患者视功能经HD-IVGC治疗后可有效恢复。高龄、长病程、视力差和眼球突出是HD-IVGC治疗反应不佳的因素[48]。大剂量的激素冲击有很多副作用,如肝损伤、高血压、高血糖等[47]。目前,糖皮质激素静脉冲击治疗(intravenous glucocorticoid,IVGC)联合其他干预手段制定联合治疗方案成为新趋势。

4.2手术治疗HD-IVGC治疗无法彻底解决眶尖拥挤,部分DON患者在糖皮质激素等非手术治疗下反应差或不耐受。眼眶减压手术可以达到快速降低眶压和改善视力的效果,从源头缓解眶尖拥挤效应。眼眶减压手术主要包括两种手术方式,即脂肪减压手术和眶壁减压手术。脂肪减压手术常与眶壁减压手术联合,每取出1 mL脂肪可使眼球回退0.5-1.0 mm。在眼眶脂肪增生和眼外肌增粗致DON的患者中,脂肪减压手术可以首先考虑[49]。此外,Richter等[50]回顾分析3 000余例脂肪减压手术,其中DON患者69例,联合IVGC和/或眼眶放射治疗预后良好。内镜下脂肪减压术联合眼眶内侧壁减压术在DON治疗中有复发率低,较少引起术后复视的优点[51]。眶壁减压手术根据去除的骨壁数目可分为单壁眼眶减压术、双壁眼眶减压术、三壁眼眶减压术和四壁眼眶减压术。DON眼眶减压手术方式选择临床尚无明确共识。在单壁眼眶减压术方面,内壁眼眶减压术更适合作为DON的首选手术方式[52],且该手术方式经鼻入路比经泪阜入路的术后视力恢复更好[53]。在双壁眼眶减压术方面,内外壁平衡减压术中可改善DON患者视功能和消除视盘水肿,术后较术前眼球突出度降低越多,新发复视的可能性越高[54];内下壁联合减压术与内壁眼眶减压术、内外壁平衡减压术相比,能更有效地缓解视神经管的压力,当处理眼球突出度大于22 mm的DON时,内下壁联合减压术可以优先考虑[55];Shamov等[56]报道了上外壁联合减压术在DON中的运用,并取得了良好的预后。在三壁眼眶减压术方面,与单壁、双壁眼眶减压术相比,三壁眼眶减压术改善视力和眼球突出效果突出,但该手术方式易出现新发复视[57];Oeverhaus等[58]用牛心包膜做眼外肌腱延伸可用于解决三壁眼眶减压术后引起的严重内斜视问题;李田园等[59]回顾性队列研究评估7.5 g方案IVGC与三壁眼眶减压术的疗效,发现手术在缓解眼球突出和眶尖拥挤上优势明显。在联合手术治疗方面,IVGC联合眼眶减压手术比IVGC治疗症状改善更明显,结合DON的病理机制考虑,IVGC联合眼眶减压手术可能是治疗DON更为恰当的措施[60]。在联合手术治疗方案中IVGC治疗的时间和剂量是否需要调整及术后是否需要补充非手术治疗方案,这些都是联合手术治疗方案中需要完善的方案。此外,Pletcher等[61]认为眼眶减压手术处理DON已经足够,视神经管减压非必需。视神经管减压手术治疗DON的疗效和预后及其与眼眶减压手术的对比需要开展更多的临床研究。

4.3眼眶放射治疗眼眶放射治疗(orbital radiation therapy,ORT)是中重度活动期TAO的二线治疗方案,推荐方案为总照射剂量为20 Gy,每天1次,每次2 Gy,每周5次,总疗程为2 wk[62]。Wang等[13]认为ORT对DON作用较小,可作为延缓手术的辅助治疗。Gold等[63]回顾性分析了TAO患者104例,发现在活动性TAO停止使用糖皮质激素治疗后使用ORT可改善其自然病程并预防DON的发生。Shams等[64]回顾性研究表明IVGC联合ORT可以有效缓解DON的症状,阻止病情发展。此外,Erdei等[65]报道了1例通过静脉注射利尿剂降眼压,随后开始IVGC和ORT的DON患者,视力恢复良好,避免了进一步的手术治疗,为DON的治疗方案提供了更多可能。ORT副反应主要表现为放射性视网膜病变、白内障、继发性恶性肿瘤等[66]。IVGC联合ORT在DON预防和治疗中具有良好的效果,其联合治疗方案目前未形成共识,有待更多的临床研究以丰富非手术联合治疗方面的内容。

4.4生物制剂各种单抗药物治疗TAO的效果已被多项中心随机对照试验证实,可作为中重度活动期TAO的二线治疗方法[67]。近年来部分临床中心对其在DON的治疗效果展开研究。

4.4.1替妥木单克隆抗体替妥木单克隆抗体(Teprotumumab,TEP)可与胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor,IGF-1)受体(IGF-1R)结合,起竞争性抑制作用。IGF-1R协同促甲状腺激素受体(thyroid stimulating hormone receptor,TSHR)调节眼眶成纤维细胞功能,使眼眶成纤维细胞向脂肪细胞分化并分泌透明质酸[68]。Sears等[69]开展的一项回顾性研究分析了10例IVGC、ORT、手术治疗失败的DON患者进行TEP治疗的效果,治疗方案为首次剂量10 mg/kg,随后调整剂量为20 mg/kg,3 wk内完成8次治疗,多数患者在2次治疗后眼部症状和影像学检查结果显著改善,3例患者因压迫性视神经病变时间过长,视力仅为手动,治疗后其视力恢复程度极小,表明TEP治疗需要在视神经严重萎缩之前进行。TEP常见副反应包括肌肉痉挛、脱发、恶心和疲劳[70]。完成TEP治疗的患者是否会复发,目前还没有文献报道。TEP用药剂量、给药频率和可变浓度是否需要在TAO治疗方案上调整需要进一步探讨。

4.4.2利妥昔单克隆抗体利妥昔单克隆抗体(Rituximab,RTX)可与B细胞表面CD20的单克隆抗体结合,通过耗竭B细胞、阻断抗原呈递、抑制T细胞活化发挥作用[71]。治疗方案为静脉滴注每次500 mg,共1次。Zhang等[72]回顾分析了2例大剂量IVGC治疗失败尝试RTX治疗的患者,RTX可导致血栓、加重眶内水肿,故在注射RTX前进行眼眶减压手术,最终取得良好且持续的疗效。Stan等[73]开展的RTX治疗TAO随机对照研究中,13例TAO患者在RTX治疗过程中有2例患者进展为DON。RTX存在加重DON的风险,预防性眼眶减压手术在RTX治疗前有一定必要。

4.4.3托珠单克隆抗体托珠单克隆抗体(Tocilizumab,TCZ)可与IL-6受体结合,IL-6可激活T细胞和B细胞并产生TSHR刺激性免疫球蛋白,降低记忆性B细胞和免疫球蛋白水平治疗TAO[74]。治疗方案为8 mg/kg,每月1次,共使用4-6 mo。Sánchez-Bilbao等[75]在一项多中心临床研究中报道了7例DON患者行TCZ治疗的效果,纳入患者在TCZ治疗前已完成IVGC和手术治疗,临床活动性评分较TCZ治疗前有所降低。Pascual-Camps等[76]报道了1例激素抵抗的老年男性DON患者在完成TCZ治疗后眼部症状改善的病例。TCZ作为DON首选治疗的临床研究数量相对很少,其疗效和并发症需要更多临床研究证明。

5 小结与展望

本文回顾了DON的流行病学特征、发病机制及临床诊治等方面的进展。DON的发病机制未明,可能与视神经压迫、牵拉和缺血有关。由于DON可严重威胁患者的视力,及时明确诊断并采取合理的干预措施十分关键。诊断DON主要依赖眼科临床表现,包括视力下降、眼压升高、色觉减弱、对比敏感度降低、RAPD阳性、视盘改变、视野缺损、VEP异常以及影像学表现眶尖拥挤,诊断流程缺乏统一标准和共识。目前治疗方法包括HD-IVGC、眼眶减压手术、眼眶放射治疗和生物制剂等。多种方法联合治疗各有优势,未拟定程序性治疗方案。DON的诊治思路见图1,可供临床实践参考。未来研究可关注DON的发病机制,确定诊断标准和探索更有效的联合治疗方案。

图1 DON临床诊治流程图。