老年女性阻塞性睡眠呼吸暂停患者血红蛋白增多发生率及其影响因素分析

蔡伟梦, 赵力博, 芮 冬, 李开亮, 高莹卉, 陈开兵,高 燕, 林俊岭, 丁啟迪, 刘 霖

随着人口老龄化的加剧,老年人的健康问题日益突出。而阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea,OSA)是老年人中较为常见的睡眠呼吸紊乱疾病之一,其发病率随着年龄的增加而逐渐升高。有数据显示,我国OSA患者数量已超过1亿[1],特别是在老年人群中,OSA的发病率较高[2]。OSA是一种常见的呼吸系统疾病,其特征是在睡眠过程中发生反复的上呼吸道塌陷和阻塞,导致呼吸暂停和低通气。其主要表现为打鼾、多睡、失眠、日间嗜睡等,由睡眠中反复发作的上呼吸道塌陷和阻塞引起,其典型的病理特征是夜间间歇性低氧血症、高碳酸血症。血红蛋白(hemoglobin,Hb)是携氧的关键因子,其水平直接关系到血液的氧合能力,当机体存在供氧不足时,Hb可反应性升高[3]。近年有多项研究结果提示OSA患者的Hb升高率显著高于正常人群[4-5]。然而,在老年人群,尤其是老年女性中,关于Hb增多与OSA之间的关系尚不明确。老年女性OSA患者更容易有心血管、肾脏和代谢异常等并发症,探讨该人群中Hb增多的发生率以及相关的影响因素,更深入地了解这一人群的血氧状况以及潜在的影响因素,有助于改善其疾病情况。

1 对象与方法

1.1研究对象 收集2015年1月至2017年10月在中国人民解放军总医院、北京大学国际医院、北京大学人民医院、北京朝阳医院、中国人民解放军第九六○医院和甘肃中医药大学附属医院6家医院收治的363例老年女性OSA患者的病历资料。平均年龄为(67.02±6.14)岁,平均体质量指数(body mass index,BMI)为(26.42±4.69)kg/m2,平均呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index,AHI)为(27.72±19.96)次/h。纳入标准：(1)年龄≥60岁的老年女性;(2)经多导睡眠监测诊断为OSA。排除标准：(1)患有血液系统疾病者,如贫血、白血病、骨髓增生异常综合征等;(2)曾接受过气道正压通气治疗者。本研究获中国人民解放军总医院伦理委员会批准(编号：S2020-397-02)。

1.2资料收集 收集研究对象的以下资料进行相关分析：(1)一般人口学资料,包括性别、年龄、身高、体重、BMI等。(2)睡眠呼吸参数,包括AHI、最长呼吸暂停时间(maximum duration of apnea,maxAT)、平均血氧饱和度(mean oxygen saturation,MSpO2)、最低血氧饱和度(lowest oxygen saturation,LSpO2)、血氧饱和度<90%的时间(time with oxygen saturation less than 90%,TS90)等。(3)血液学指标,包括甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、空腹血糖(fasting blood glucose,Glu)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、平均红细胞体积(mean corpuscular volume,MCV)、血小板计数(platelet count,PLT)、红细胞计数(red blood cell count,RBC)、白细胞计数(white blood cell count,WBC)、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞。

1.3多导睡眠监测 采用多导睡眠监测仪(Compumedics公司,澳大利亚)对患者进行整夜的睡眠呼吸监测,包括脑电、眼电、口鼻气流、胸式及腹式呼吸、动脉血氧饱和度。

1.4OSA及Hb增多诊断标准 OSA诊断标准：有典型的夜间睡眠打鼾伴呼吸暂停、日间嗜睡等症状,AHI≥5次/h[6]。Hb增多的诊断标准：依据《诊断学》第9版[7]将成年女性Hb 110～150 g/L判定为Hb正常;成年女性Hb>150 g/L判定为Hb增多。

1.5分组方法 根据Hb增多的诊断标准将363例老年女性OSA患者分为OSA合并Hb增多组34例和单纯OSA组329例。根据氧减指数(oxygen desaturation index,ODI)将患者分为轻度OSA组(ODI<15次/h)151例,中度OSA组(15次/h≤ODI<30次/h)99例,重度OSA组(ODI≥30次/h)113例[8]。

2 结果

2.1两组临床资料比较 两组年龄、BMI、收缩压(systolic blood pressure,SBP)、吸烟史、饮酒史、AHI、呼吸暂停平均时间、maxAT、心率(heart rate,HR)、TG、Glu、LDL-C、HDL-C、MCV、PLT、中性粒细胞比较差异无统计学意义(P>0.05)。OSA合并Hb增多组的舒张压(diastolic blood pressure,DBP)、ODI、TS90、RBC、WBC、嗜酸性粒细胞水平高于单纯OSA组,LSpO2、MSpO2水平低于单纯OSA组,差异均有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1 两组临床资料比较

2.2不同严重程度老年女性OSA患者Hb增多发生率比较 老年女性OSA患者Hb增多34例(9.37%,34/363),其中轻度OSA患者9例(5.96%,9/151),中度OSA患者7例(7.07%,7/99),重度OSA患者18例(15.93%,18/113),三组Hb增多发生率比较差异有统计学意义(χ2=8.411,P<0.05),其中重度OSA患者Hb增多发生率高于轻度、中度OSA患者,差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3影响老年女性OSA患者Hb水平的多重线性回归分析结果 多重线性回归分析结果显示,年龄、WBC、TS90、DBP为Hb水平的影响因素(P<0.05),见表2。

表2 影响老年女性OSA患者Hb水平的多重线性回归分析结果

3 讨论

3.1既往研究发现,OSA患者中Hb增多发生率在8%至40.6%之间,其患病率与性别、地区和年龄有关[4-5,9]。一般而言,男性的患病率较女性高,高原地区的患病率较平原地区高。Hb能够与氧气结合并将其输送到身体各个组织,间歇性缺氧(intermittent hypoxia,IH)会刺激机体产生更多的红细胞及Hb,以增加氧气的输送量[10]。这是机体对缺氧的适应性反应,可能涉及缺氧诱导因子(hypoxia-inducible factor,HIF)-1α激活、肾脏继发性红细胞生成素释放等信号通路[3]。随着长时间IH的发生,机体红细胞、Hb水平以及红细胞比容会增加,从而提高OSA患者氧气的运输和供应能力。

3.2本研究发现,老年女性轻度、中度OSA患者Hb增多发生率分别为5.96%、7.07%,而重度OSA患者的Hb增多发生率较轻度、中度患者显著升高,达到了15.93%。对比各项睡眠监测指标发现,OSA合并Hb增多组的ODI、TS90显著高于单纯OSA组,且MSpO2、LSpO2水平显著低于单纯OSA组,说明该人群缺氧程度更重。这可能是因为IH是一种暂时性的缺氧状态,轻中度OSA患者氧气供应恢复后,Hb含量并不会显著升高。然而,重度OSA患者的IH缺氧频率和程度较高,可能会导致相对缺氧状态,进而持续刺激机体对缺氧的适应性反应,导致Hb含量升高,Hb增多发生率显著增加。

3.3OSA患者每晚多次的低氧事件会不断刺激机体的应激反应,引起一系列生理和代谢的改变。长期慢性IH引起的氧气供应不足会促使机体发生炎症反应[11]。本研究发现老年女性OSA合并Hb增多组WBC水平较单纯OSA组更高。一项针对IH动物模型的研究发现,炎症标志物白细胞介素(interleukin,IL)-6、IL-1β和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)显著升高[12]。另一项研究发现在IH下,机体以HIF-1α依赖性方式增加核苷酸结合寡聚化结构域样受体3(the NACHT,LRR,and PYD domains-containing protein 3,NLRP3)信号转导,NLRP3过度活跃可以触发IL-1β、IL-18以及组织因子的释放[11]。这些炎症介质可以刺激骨髓产生更多的WBC,并促使其进入循环系统,导致WBC水平升高。长期慢性IH可能对免疫功能产生不良影响。缺氧状态下,机体的免疫调节机制可能受到干扰,导致免疫功能的紊乱[13]。一方面,缺氧可以抑制免疫细胞的正常功能,如抗原呈递和细胞毒性作用等。另一方面,缺氧也可以刺激免疫细胞活化,增加炎症反应和免疫介质释放。这些异常的免疫功能可能导致WBC水平上升。

3.4有临床研究显示,IH可促进患者高凝状态的形成,可能导致血栓形成及部分合并冠心病患者支架置入后内血栓的形成[14]。并且慢性IH会引起肺动脉压以及右心室重量显著增加[15]。在OSA患者中也能观察到相似的现象,IH导致的平滑肌细胞增殖、氧化应激和肺血管收缩会促进患者肺动脉高压的发生[16],可能的机制是IH通过PKCβ/线粒体氧化剂信号转导通路增强肺血管收缩因子反应性[17]。在进一步的研究中发现磷酸二酯酶4B(phosphodiesterase-4 subtype B,PDE4B)在IH小鼠中表达上调,而抑制PDE4B可以减弱IH诱导的肺血管重塑和右心室肥厚[18]。本研究发现,DBP升高是老年女性OSA患者Hb增多的危险因素。而既往研究表明,OSA患者在睡眠时的长期慢性IH不仅会引起肺动脉高压及右心室肥厚,也常导致高血压的发生[19],尤其是DBP的升高。有研究报道了168例OSA患者的睡前、晨起血压变化,发现与正常对照组相比,睡前、晨起SBP变化不明显,血压变化主要以DBP升高为主[20]。在高血压患者中,由于心肌缺氧,机体的Hb水平会增加,从而提高氧气的输送和供应能力。高Hb浓度也可能与血液黏稠度增加、血管内皮功能异常等有关,进而影响血压升高[21]。高血压与高Hb水平可能协同促进老年OSA患者血流动力学应激,导致严重的靶器官损伤和不良心血管事件的发生[22-23]。

3.5本研究存在一定局限性。首先,本研究样本量较少。其次,本研究为回顾性研究,无法证实OSA与Hb升高之间的因果关系。另外,随着年龄增长,身体的新陈代谢、骨髓功能以及红细胞生成能力都会下降,可能导致Hb水平轻微降低[24]。本研究采用了正常成年人的标准来定义Hb是否增多,但结合Hb随年龄变化曲线,老年女性OSA患者中Hb增多的发生率可能比本研究观察到的更高。最后,本研究未就该人群患者的预后进行进一步讨论,多项研究证实了Hb增多与OSA存在多种共同的危险因素,并与多种常见不良预后相关。

综上所述,老年女性OSA患者Hb增多发生率升高,且重度OSA患者的Hb增多发生率显著升高。更高的WBC水平、DBP、TS90以及更低的年龄是该人群促进Hb增多的危险因素。