进展期胆管癌患者静脉血栓栓塞症的发生及临床意义

孙根林 王娜娜 鲍扬漪

胆管癌是肝外胆管的一种恶性肿瘤,由胆管上皮细胞组成,是仅次于肝细胞癌的肝胆系统第二常见的原发性肿瘤,中位生存期<24个月[1]。胆管癌的发病原因不明,可能与病毒性肝炎、肝硬化、胆管的长期炎症或钙化病变有关,早期缺乏典型的临床表现,后期转移率高,常常转移到附近的淋巴结,因此病死率极高[2]。胆管癌和静脉血栓栓塞症存在直接关系,胆管癌静脉内膜受损、静脉血流缓慢局部血淤滞,增加了与静脉内膜相接触的机会,导致静脉血栓的形成[3]。创伤、手术、长期卧床、肿瘤因素都可能导致静脉黏膜损伤,局部血栓形成,而深静脉血栓一旦形成,在早期很容易脱落,进而导致栓塞[4]。肝癌细胞直接侵入肝内胆管,其脱离原发灶并植入肝内和肝外胆管管腔,造成胆管海绵状梗阻。产生的大量凝血酶可引起血小板结块聚集或血小板在内皮层沉积,导致血管功能受损,血液瘀滞,使活化的凝血因子无法从正常血流中稀释和清除,导致内皮细胞缺氧损伤和内皮抗凝功能异常,促进静脉血栓形成。静脉血栓栓塞有多因素参与,急性期可导致下半身坏死,严重者甚至出现致命性肺栓塞,直接威胁患者的生命[5]。有数据显示,约每20例住院患者中就有1例由于预防措施不足危及生命,因此对于胆管癌患者并发静脉血栓栓塞症临床应予以重视[6,7]。本研究分析65例进展期胆管癌患者静脉血栓栓塞症的发生情况及临床意义。

资料与方法

一、病例来源

2019年3月至2020年3月泰州市第四人民医院收治的进展期胆管癌患者65例,男性38例,女性27例;年龄为(43.6±1.2)岁,根据是否发生静脉血栓栓塞症分为发生组(n=35)和未发生组(n=30)。胆管癌诊断符合《肝门部胆管癌诊断和治疗指南(2013版)》[8]的诊断标准。纳入标准:①经皮穿刺活检等组织病理学确诊;②均未经过治疗;③无手术禁忌证,如麻药过敏等。排除标准:①近期接受过血小板治疗患者;②合并影响血凝功能的疾病;③妊娠期患者。患者及其家属签署知情同意书,本研究经医院医学伦理委员会审核通过。

二、研究方法

实验室检查:所有患者在入院后1～2 d内空腹抽取5 mL静脉血,将2 mL血液置于含有3.8%柠檬酸钠(1∶9)的抗凝管中,将3 mL血液置于真空采血管中;以3500 r/min的离心15 min,收集血清。使用上海涵飞医疗器械有限公司提供的血小板分析仪PL-12检测血小板,美德太平洋TS6000血凝仪半自动双磁路四通道磁珠法检测凝血测试仪检测抗凝血酶Ⅲ,富士医用MC-2000 Drypix D-二聚体分析仪检测D-二聚体的水平,可凝固法检测纤维蛋白原,免疫比浊法检测白蛋白、总胆红素、ALT、AST、γ-谷氨酰转移酶的水平。

彩超检查:患者以仰卧、站立或坐姿接受检查,检查时双小腿完全暴露,选择高频血管超声探头,并对血管超声模式进行调制,按照血管由上向下进行检查,血管先横向后纵向,先二维后彩色,最后进行频谱检查。当患肢被拉伸,腿部突然向外翻转时,会出现阳性结果,引起小腿深层肌肉的疼痛,小腿背部的压力引起局部疼痛。

Caprini评估表:内容包括40个风险因素,根据风险因素对静脉血栓栓塞症的不同影响,每个因素满分为5分。低风险:1分,发病率<10%;中风险:2分,发病率10%～20%;高风险:3～4分,发病率20%～40%;极高风险:≥5分,发病率40%～80%,死亡率1%～5%。

三、统计学分析

结 果

一、单因素分析

单因素分析结果显示,发生组的血小板、D-二聚体、纤维蛋白原均高于未发生组,抗凝血酶Ⅲ低于未发生组,Caprini评估高风险占比、彩超检查阳性占比均高于未发生组,差异有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1 静脉血栓栓塞症发生组和未发生组单因素比较

二、 多因素logistic回归分析胆管癌患者静脉血栓栓塞发生的影响因素

结果显示,血小板、D-二聚体、纤维蛋白原、抗凝血酶Ⅲ、Caprini评估结果3分以上、彩超检查结果阳性是进展期胆管癌患者静脉血栓栓塞症发生的独立危险因素。见表2。

表2 进展期胆管癌患者静脉血栓栓塞症发生的多因素logistic回归分析

讨 论

胆管癌是一种起源于肝外胆管的恶性肿瘤,在病因学上可能与胆结石和原发性硬化性胆管炎等疾病有关[9,10]。大多数胆管癌患者在早期症状不明显,发现时可能已经到达中晚期,平均生存时间不到6个月,5年生存率不到10%[11]。静脉血栓栓塞症是胆管癌患者的常见并发症,也可能是首发症状,约10%的自发性或原发性血栓患者在血栓形成的几年内被诊断为癌症[12,13]。伴静脉血栓栓塞症的患者比单独患有癌症的患者预后差[14]。

2016年版《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》[15]中推荐Caprini量表作为风险评估工具,其是一种有效、方便、实用、经济的静脉血栓栓塞症风险预测评估工具,可以协助临床医生选择预防方案[16]。本研究结果显示,发生组的Caprini评估高风险占比、彩超检查阳性占比均高于未发生组,而且Caprini评估结果3分以上、彩超检查结果阳性是进展期胆管癌患者静脉血栓栓塞症发生的独立危险因素。Caprini量表有助于识别有静脉血栓栓塞症风险的胆管癌患者,帮助选择预防方案,从而降低静脉血栓栓塞症的发生率,改善患者的预后和生活质量。在成像技术广泛使用之前,通常根据临床症状和体征来诊断静脉血栓,现多采用多普勒超声、静脉造影和实时超声,但多普勒超声缺乏解释声音信号的标准,而静脉造影具有侵入性,所以一般不作为常规筛查工具,实时B型超声波作为一种非侵入性的成像技术,可以准确、清晰地诊断血栓症,超声的实时成像能力可以在术中明确肿瘤切除的范围、清晰显现血管的位置和血流状况。与其他检查方式相比,彩超可以在规定的时间内找到临床需要的信息,避免脑脊液以及肿瘤切除所导致的脑部移位误差。且其无创性可以在短时间内进行重复检查。超声的声像特征可以清晰的显示肿瘤实质和周围的脑水肿变化情况,与MRI和CT相比,其有一定的优势[17]。

本研究结果显示,发生组的血小板、D-二聚体、纤维蛋白原均高于未发生组,抗凝血酶Ⅲ低于未发生组,是进展期胆管癌患者静脉血栓栓塞症发生的独立危险因素。静脉血栓栓塞症导致静脉血流速度减慢和组织缺氧,细胞代谢受损,局部积累凝血酶,引起细胞破坏,由于细胞破坏而释放5-羟色胺和组胺、内皮细胞萎缩,其下的基底膜被剥离,使流动中的血液粘附在其上,凝血物质释放和激活,血小板水平增加[18]。D-二聚体是纤维蛋白经过水解和活化产生的特定降解产物,由于其稳定性和高灵敏度,是体内纤维蛋白溶解后易发高凝状态的特定指标,D-二聚体水平升高表明体内发生了弥散性血管凝血和肿瘤、感染以及组织坏死等。抗凝血酶主要在肝脏中合成,而在进展期胆管癌中,由于肝功能严重受损,合成抗凝血酶的能力下降,导致抗凝血酶Ⅲ水平低下[19-20]。

综上所述,进展期胆管癌患者为静脉血栓栓塞症高发患者,血小板、抗凝血酶Ⅲ、D-二聚体、纤维蛋白原、Caprini量表、彩超检查可在一定程度上预测静脉血栓栓塞症的发生情况。然而,本研究选择的样本量少,需要更多的样本进行临床比较试验,以提升胆管癌患者静脉血栓栓塞症发生的诊断准确率。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。