准分子激光冠状动脉成形术联合药物涂层球囊治疗支架内再狭窄的即刻管腔获益及与光学相干断层成像下不同内膜组织特征间的关系

何攀 杨俊杰 陈海威 邓安平 金至赓 高磊 郭军 陈韵岱 汪奇

目的：比较准分子激光冠状动脉成形术（ELCA）联合药物涂层球囊（DCB）治疗冠状动脉支架内再狭窄（ISR）的即刻管腔获益及与光学相干断层成像（OCT）下不同内膜组织特征间的关系。

方法：回顾性入选2019年1月至2023年5月于中国人民解放军总医院第一医学中心接受DCB 治疗的ISR 患者86 例，共96 处ISR 病变，所有病变均行OCT 评估。根据是否使用ELCA，将病变分为ELCA+DCB 组（n=30）和DCB组（n=66）；并根据OCT 评估的ISR 病变内膜组织特征分为均质模式和非均质模式，比较两种不同模式对即刻管腔获益的影响。即刻管腔获益定义为治疗前后的OCT 下最小管腔面积变化值（ΔMLA）。

结果：ELCA+DCB 组与DCB 组相比获得更大的ΔMLA[（3.2±0.8）mm2 vs.（2.6±1.4）mm2，P=0.015]。在均质模式的ISR 病变中，ELCA+DCB 组的ΔMLA 大于DCB 组[（3.0±0.9）mm2 vs.（2.2±1.1）mm2，P=0.030]，但在非均质模式的ISR 病变中，两组ΔMLA 差异无统计学意义[（3.4±0.7）mm2 vs.（3.2±1.5）mm2，P=0.533]。术后随访6 个月期间，病变接受DCB 治疗的患者（n=60）与ELCA+DCB 治疗的患者（n=26）均无死亡，靶病变血运重建率差异无统计学意义（7.4% vs.4.2%，P>0.05）。

结论：ELCA 联合DCB 是治疗ISR 的有效策略，较单独DCB 治疗能够实现更大的术后即刻管腔获益，尤其对于OCT 显示病变内膜组织均质模式ISR 的治疗效果更为显著。

尽管药物洗脱支架的使用显著降低了支架内再狭窄（ISR）的发生率，但ISR 仍是冠状动脉介入治疗的严重并发症，常导致心绞痛、心肌梗死等不良心血管事件，进而严重影响患者的生活质量[1-3]。药物涂层球囊（DCB）作为目前标准治疗方法之一[4]，仍然存在局限性。随着准分子激光设备及技术的迭代，其通过对新生内膜组织的减容，已经用于ISR的治疗[5-6]。准分子激光冠状动脉成形术（ELCA）联合DCB 治疗ISR，疗效尚未确定。此外，光学相干断层成像（OCT）具有较高的分辨率，不仅可提供管腔、支架信息，而且还能对支架内新生内膜组织进行形态学特征评估[7-8]，基于OCT 成像的光学特性，新生内膜组织可分为不同模式[9]，不同模式对ELCA疗效的影响，尚缺少临床数据。鉴于此，本研究评估了ELCA 联合DCB 治疗ISR 的疗效，并探讨了不同新生内膜组织特征对ELCA 即刻疗效的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性连续纳入2019年1月至2023年5月于中国人民解放军总医院第一医学中心经冠状动脉造影证实为ISR，同时接受OCT 评估并采用DCB 治疗的108 例患者，共计122 处ISR 病变。排除标准：狭窄位于支架外的ISR（Mehran Ⅲ型）[10]；在DCB 之前进行旋磨或震波球囊预处理的病变；OCT图像不全或不清晰；急性心肌梗死；左心室射血分数＜30%；严重肾功能不全须透析；对比剂过敏；存在抗血小板药物抵抗。最终纳入86 例患者，共计96 处ISR 病变，其中60 例患者的ISR 病变接受了DCB 治疗，26 例患者的ISR 病变接受了ELCA+DCB治疗。根据病变在DCB 治疗前是否使用ELCA，分为ELCA+DCB 组（n=30）和DCB 组（n=66）。所有患者在治疗前均签署了知情同意书。本研究经中国人民解放军总医院第一医学中心伦理委员会批准（批号：HZKY-PJ-2022-32）。

1.2 ELCA

ELCA 使用CVX-300 准分子激光系统（飞利浦公司，荷兰），该系统包括一个准分子激光发生器和激光导管。该发生器可发射波长为308 nm，脉冲持续时间为135 ns。在本研究中，可选直径分别为0.9、1.4、1.7 mm 的激光导管。0.9 mm 激光导管设置的最大能量密度和脉冲频率分别为80 mJ/mm2和80 Hz，1.4 mm 和1.7 mm 激光导管最大能量密度和脉冲频率分别为60 mJ/mm2和40 Hz。ELCA 在球囊扩张前进行。在ELCA+DCB 组中所有病例，操作者自主决定激光导管的尺寸、能量、频率。

1.3 DCB

本研究中，所有患者均使用紫杉醇涂层药物球囊（贝朗医疗，德国）。术者根据病变情况决定在DCB前是否使用半顺应性球囊、棘突球囊、非顺应球囊。

1.4 冠状动脉造影定量分析（QCA）

QCA 在核心血管造影实验室进行。以对比剂填充导管作为校准标准，使用自动边缘检测算法系统（Anythink 软件系统，北京思创贯宇）自动定量分析干预前后参考直径、病变长度、最小管腔直径和直径狭窄率。

1.5 OCT 分析

在ELCA 前后和DCB 治疗后使用OCT 成像系统（雅培医疗，美国）进行检查。术中，将OCT 导管推进至支架远端，以3～5 ml/s 的速度注入对比剂，同时以18 mm/s 的速度回拉OCT 以获得清晰图像。如果病变狭窄严重致OCT 导管不能通过病变，则在OCT 前进行小球囊（直径2.0 mm）低压扩张。两名经验丰富的技术人员按照OCT 指南标准对图像进行定性分析，根据OCT 图像的内膜特征分为均质模式和非均质模式（图1）。均质模式定义为低衰减，信号丰富且均匀，其他模式均定义为非均质模式，包括分层模式、异质性模式和新生动脉粥样硬化形成等。定量分析最小管腔面积（MLA）、最小支架面积以及自动计算内膜面积、即刻管腔获益（ΔMLA=术后MLA-术前MLA）。

图1 支架内再狭窄代表性光学相干断层扫描图像

1.6 统计学方法

采用SPSS 25.0 统计软件对数据进行分析。连续变量进行 Kolmogorov-Smirnov 正态性检验，符合正态分布用±s表示。采用独立样本t检验比较组间差异。分类数据以百分比表示，组间比较采用卡方检验或Fisher 精确概率法。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 病变接受ELCA+DCB 与DCB 治疗的患者基线特征比较（表1）

表1 病变接受ELCA+DCB 与DCB 治疗患者的基线特征比较[例(%)]

病变接受DCB 与ELCA+DCB 治疗的患者在年龄、性别、体重指数、吸烟情况、高血压、糖尿病、心肌梗死病史、低密度脂蛋白胆固醇水平、估算肾小球滤过率、左心室射血分数、靶病变血管部位、置入支架类型、支架直径、置入支架时长等基线特征差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

2.2 两组病变的QCA 及介入数据（表2）

表2 两组病变的冠状动脉造影定量分析及介入数据的比较（±s）

表2 两组病变的冠状动脉造影定量分析及介入数据的比较（±s）

项目DCB 组(n=66)ELCA+DCB 组(n=30)P 值ISR 分型*[例(%)]0.497Ⅰ型 17(25.8)7(23.3)Ⅱ型40(60.6)16(53.3)Ⅳ型9(13.6)7(23.3)病变长度(mm)15.5±6.514.3±6.00.371参考直径(mm)3.00±0.312.99±0.270.911干预前最小管腔直径(mm)0.77±0.500.68±0.540.432干预前直径狭窄率(%)75±1678±170.426干预后最小管腔直径(mm)2.41±0.302.52±0.240.094干预后直径狭窄率(%)22.4±0.4317.8±0.450.000最小管腔直径变化值(mm)1.64±0.481.83±0.530.077 ELCA激光导管平均直径(mm)-1.36±0.17-激光导管直径分布[例(%)]0.9 mm-3(10.0)-1.4 mm-26(86.7)-1.7 mm-1(3.3)-平均能量密度(mJ/mm2)-60.7±5.8-平均脉冲频率(Hz)-41.8±8.1-对比剂注射技术[例(%)]-15(50.0)-预扩张球囊[例(%)]31(47.0)16(53.3)0.563棘突球囊[例(%)]34(51.5)9(30.0)0.049非顺应性球囊[例(%)]50(75.8)26(86.7)0.222非顺应性球囊直径(mm)2.95±0.412.97±0.300.833非顺应性球囊扩张压力(atm)16.3±4.015.6±3.60.451 DCB

（续表2）

表2 两组病变的冠状动脉造影定量分析及介入数据的比较（±s）

注：ELCA：准分子激光冠状动脉成形术；DCB：药物涂层球囊；ISR：支架内再狭窄。*：ISR 分型由Mehran 等[10]提出，支架外的ISR（Ⅲ型）被本研究排除。-：无。1 atm=101.325 kPa。

项目DCB 组(n=66)ELCA+DCB 组(n=30)P 值直径(mm)3.01±0.333.00±0.310.873长度(m m)21.7±5.022.1±4.20.693扩张压力(atm)11.4±2.48.7±1.00.000扩张时间(s)60.7±10.857.0±5.40.080

两组病变在ISR 分型、病变长度、参考直径、干预前最小管腔直径、干预前直径狭窄率、预扩张球囊使用率、非顺应性球囊的使用率、DCB 直径、DCB 长度、DCB 扩张时间、干预后最小管腔直径及最小管腔直径变化值等差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

DCB 组棘突球囊的使用率高于ELCA+DCB 组（51.5% vs.30.0%，P=0.049）；DCB 组的DCB 扩张压力较ELCA+DCB组更大[（11.4±2.4）atm vs.（8.7±1.0）atm，P<0.01；1 atm=101.325 kPa]；DCB 组干预后的直径狭窄率高于ELCA+DCB 组[（22.4±0.43）% vs.（17.8±0.45）%，P<0.05]。ELCA+DCB 组中，1.4 mm直径的激光导管使用率为86.7%（26/30），平均激光导管尺寸为（1.36±0.17）mm，平均使用的最大能量密度为（60.7±5.8）mJ/mm2，平均使用的最大脉冲频率为（41.8±8.1）Hz。注：ELCA：准分子激光冠状动脉成形术；DCB：药物涂层球囊。

2.3 两组病变的OCT 特征比较（表3）

表3 两组病变的OCT 特征比较

ELCA+DCB 组与DCB 组ISR 组织特征分布、干预前MLA、最小支架面积以及新生内膜面积方面差异无统计学意义（P均＞0.05）。ELCA+DCB 组获得更大的ΔMLA[（3.2±0.8）mm2vs.（2.6±1.4）mm2，P=0.015]。

2.4 不同模式ISR 的即刻管腔获益比较（图2）

图2 不同模式ISR 病变的即刻管腔获益比较

均质模式的ISR 病变中，ELCA+DCB 组的ΔMLA 大于DCB 组[（3.0±0.9）mm2vs.（2.2±1.1）mm2，P=0.030]，而在非均质模式的ISR 病变中，两组ΔMLA 差异无统计学意义（P=0.533）。

2.5 病变接受DCB 与ELCA+DCB 治疗的患者术后6个月随访结果

病变接受DCB 与ELCA+DCB 治疗的患者中各有54 例（90.0%）和24 例（92.3%）患者接受了电话或门诊随访；术后随访6 个月期间，两组患者均无死亡发生，靶病变血运重建率差异也无统计学意义（7.4% vs.4.2%，P>0.05）。

3 讨论

本研究通过回顾性临床分析，探讨了ELCA 联合DCB 治疗ISR 的即刻疗效与不同内膜组织特征间的关系。结果显示，在非顺应性球囊的直径与压力差异无统计学意义的情况下，ELCA 联合DCB 组较DCB 组获得了更大ΔMLA，特别是在OCT 均质模式的ISR 病变中，应用ELCA 预处理,对即刻管腔获益有显著改善作用。

DCB 作为ISR 的标准治疗方式之一，极具吸引力的优势是避免了金属支架的再次置入。然而，当内膜组织负荷过重时，常存在较高的残余狭窄[11]。其次，DCB 处理的ISR 病变，存在较多的早期管腔丢失。先前基于血管内超声（IVUS）的研究发现，在DCB 治疗ISR 的术后30 min 内，斑块弹性回缩导致约30%的管腔丢失[12]。此外，DCB 疗效受到ISR内膜特征的影响，一项纳入214 处ISR 病变的回顾性研究发现，DCB 治疗均质模式ISR 病变的复发ISR 和靶病变血运重建率均低于普通球囊治疗(复发ISR：20.0% vs.55.6%，P=0.002；靶病变血运重建率：12.7% vs.37.0%，P=0.019），而在针对非均质模式ISR 病变的治疗中，两组间复发ISR 和靶病变血运重建率差异无统计学意义（P＞0.05）[13]。因此，DCB 治疗ISR 仍有不足之处。

ELCA 联合DCB 策略治疗ISR，已得到临床数据的支持[14-17]。准分子激光通过光化学效应、光热效应和光机械效应的协同作用，促进血栓、脂质、细胞等成分减容，当其联合对比剂注射技术时，产生的类冲击波效应，能够有效地裂解钙化病变[6,18-19]。因此，使用ELCA 对支架内进行减容，理论上可以得到更大的管腔获益，改善即刻ISR 的治疗效果。Mehran 等[20]比较了ELCA+普通球囊与普通球囊治疗ISR 的疗效，结果显示ELCA+普通球囊组比单独的普通球囊组获得了更大的即刻管腔获益[（3.82±1.78）mm2vs.（2.94±1.58）mm2，P=0.0187]。此外，在DERIST 研究中，80 例ISR 患者经过ELCA 联合DCB 治疗，6 个月随访的靶病变血运重建率仅2%[21]，与本研究结果相似。

但ELCA 对不同模式ISR 的疗效同样存在差异。一项回顾性研究将53 处ISR 病变根据OCT 分成均质组、分层组和异质模式组，进行ELCA+DCB 治疗，结果显示，异质模式组ISR 的术后MLA 大于均质组和分层组[（5.49±1.45）mm2vs.（4.92±1.79）mm2vs.（4.03±1.46）mm2，P=0.048][22]。该研究表明，ELCA 似乎更有益于对异质模式ISR 的预处理。然而，该研究并未设置治疗对照组，并且球囊对不同模式ISR 的扩张效果存在差异，因此，球囊扩张作为混杂因素并未得到控制。而在本研究中，以标准的DCB 治疗为对照组，结果发现，ELCA 的预处理，可以促进均质模式的ISR 获得更大的即刻管腔获益，而对非均质模式的ISR 无明显影响。这一结论与先前的研究结果一致[16]。

ELCA对不同模式ISR疗效间的差异与其病理生理有关。先前的组织病理学研究表明，均匀模式的ISR 病变与裸金属支架的置入相关，其发生机制主要为支架刺激平滑肌细胞过度增殖和蔓延；其成分以含胶原蛋白的平滑肌细胞为主，而非均质模式常与血管炎症以及新生动脉粥样硬化的形成有关，其内膜成分主要是巨噬细胞、脂质以及蛋白多糖聚集，而平滑肌细胞含量少[23-24]。本研究中，球囊扩张对非均质模式的ISR 的即刻效果不劣于ELCA 联合球囊治疗，考虑为巨噬细胞体积大，直径可达41 μm，内含大量溶酶体，加之脂质池疏松以及蛋白多糖较强的吸水性等因素，使得非均质模式的内膜组织疏松且含大量水分[25-26]，球囊扩张对松软的内膜组织挤压效果显著，从而能够获得较大的管腔获益，相较而言，ELCA 的减容效果对管腔获益的贡献较小，而均质模式ISR 的内膜成分主要为含胶原蛋白的平滑肌细胞，其组织致密，单独的球囊扩张对改善管腔获益有限，因此，ELCA 的减容作用对即刻管腔获益贡献较大。

综上所述，针对均质模式的ISR，ELCA 预处理可以获得更大的即刻管腔获益，其长期疗效，还需要进行更长时间的随访。

本研究的局限性：第一，本研究为回顾性研究，只纳入了OCT 评估的ISR 患者，病变选择存在一定的偏倚；第二，样本量较小，难以进行更多的亚组分析；第三，主要采用电话或者门诊随访获取临床随访资料，而未进行冠状动脉造影及血管内影像学检查随访。

总之，本研究显示，ELCA 联合DCB 是治疗ISR 的有效策略，较单独DCB 治疗，能够实现更大的术后即刻管腔获益，尤其对于OCT 显示均质模式ISR 的治疗效果更为显著。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突