静脉滴注联合鞘内/脑室内注射多粘菌素治疗颅内多重耐药菌感染有效性和安全性的Meta分析

周益毅,龙勇,谢尊椿,王联群,洪道俊

近年来,随着广谱抗生素的广泛使用,多重耐药菌或泛耐药菌导致的CNS感染发病率显著增高。尤其是开放性颅脑创伤、脑室外引流、开颅手术等神经外科手术后,由于颅骨、脑膜等正常生理屏障的破坏,以及术后长时间的ICU治疗,导致这类患者极易发生颅内多重耐药菌感染。神经外科术后的CNS感染的发生率为4.6%～25%[1],病死率为3%～33%[2],其中常见的革兰阴性菌为鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌及铜绿假单胞菌等,占比为45%,且近年来呈明显上升趋势[3]。有研究[4]报道,由鲍曼不动杆菌导致的神经外科术后颅内感染的发病率达10.9%,病死率高达33.3%;由耐碳青霉烯的革兰氏阴性杆菌导致的颅内感染与神经外科术后60%～70%的死亡相关[5]。由于对多类抗生素具有耐药性以及血-脑屏障的渗透限制,颅内多重耐药菌感染的治疗存在严峻的挑战。

多粘菌素自20世纪50年代开始在临床使用,是一种多肽类抗生素,主要通过破坏革兰氏阴性菌的外膜完整性杀死细菌,同时可增强其他种类抗生素活性[6]。但因多粘菌素肾毒性较强,极大限制了其临床应用。近年来,因其对多重耐药革兰氏阴性菌极低的耐药率,多粘菌素的临床应用重新兴起。然而,多粘菌素在CNS的渗透性较差。有研究[7]表明,单纯静脉滴注(IV)多粘菌素的CSF药物浓度仅为血液药物浓度的5%～10%,鞘内/脑室内注射(ITH/IVT)多粘菌素可以显著增加其在CNS中的药物浓度。因此,IV联合ITH/IVT多粘菌素治疗颅内多重耐药菌感染被认为是一种有效的治疗策略。尽管目前已有诸多报道,但多为个案报道或单中心回顾性队列研究,故本研究采用Meta分析系统评价IV联合ITH/IVT多粘菌素治疗颅内多重耐药菌感染的临床有效性及安全性。

1 资料和方法

1.1 文献检索策略 计算机检索万方数据库、维普中文科技期刊数据库、中国生物医学文献数据库、Pubmed、Embase、ScienceDirect和Cochrane Library。采用主题词和自由词相结合的方式进行检索。中文检索词包括:“多粘菌素”“粘菌素”“鞘内注射”“脑室内注射”“脑炎”“颅内感染”“中枢神经系统感染”;英文检索词包括:“Polymyxin”“Colistin”“intrathecal injection”“intraventricular injection”“enceph-alitis”“intracranial infection”“central nervous system infection”。检索时限截止至2023年1月。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准:(1)研究类型:国内外发表的病例对照或队列研究;(2)研究对象:经CSF培养明确为对两类或两类以上抗菌药物耐药的革兰氏阴性菌引起的颅内感染患者;(3)干预措施:IV联合ITH/IVT多粘菌素治疗与单纯IV用药治疗,且两组间影响颅内感染的其他危险因素差异无统计学意义,观察组与对照组样本均衡;(4)结局指标为颅内感染的临床疗效相应指标、病死率和不良反应发生率;(5)检测标准统一,对结果的判断界值一致。排除标准:(1)病例报道、综述研究、基础研究及重复发表的文献;(2)质量较差或治疗及预后数据不完整的研究。

1.3 偏倚风险评估 所有符合纳入标准的数据由两名研究人员独立提取,完成和进行交叉核对,意见不一致时,通过讨论或请第三位研究者协商解决。根据提取的资料,总结每个纳入研究的特征。资料提取内容包括第一作者、发表年份、研究类型、性别、平均年龄、原发疾病、治疗方案、ICU住院天数、总住院天数、病死率、不良反应等。

1.4 统计学方法 采用RevMan 5.4统计软件进行Meta分析,绘制并分析森林图。二分类变量资料采用应用OR及其95%CI表示效应量,计量资料采用均数差及95%CI表示效应量。运用Q检验与I2值进行异质性评价,当P≥0.10,且I2≤50%表明研究结果同质,采用固定效应模型分析,反之则有明显异质性,采用随机效应模型分析。当敏感性过大则采用亚组分析或描述性分析。

2 结 果

2.1 文献检索结果 共检索出相关文献106篇,经过逐层筛选最终纳入9篇[4-5,8-14],共323例患者。文献筛选流程见图1,纳入文献的基本情况见表1。

表1 文献基本资料[例(%),±s]

表1 文献基本资料[例(%),±s]

发表年份例数IV+ITH/IVT组IV组研究类型男/女中位年龄(岁)原发病(例)脑血管病脑创伤脑肿瘤其他病原菌类型Rodríguez等[4]20081729回顾性研究34/1244 23 11 100多种耐药菌Moon等[5]20131011回顾性研究15/656 12 3 3 3 鲍曼不动杆菌De Bonis等[8]201699回顾性研究10/8527 2 4 5鲍曼不动杆菌Fotakopoulos等[9]20162311回顾性研究13/2149 27 4 3 0鲍曼不动杆菌Shofty等[10]20162327回顾性研究-50----耐碳青霉烯类革兰氏阴性菌Chusri等[11]20181716回顾性研究19/1442 9 7 170鲍曼不动杆菌Pan等[12]20182338回顾性研究30/3154 44 6 110鲍曼不动杆菌杨霞等[13]20212826回顾性研究32/2244 0 0 520革兰氏阴性菌Saleem等[14]201151回顾性研究4/25 0 6 0 0鲍曼不动杆菌ICU住院天数(d)IV+ITH/IVT组IV组总住院天数(d)IV+ITH/IVT组IV组不良反应IV+ITH/IVT组IV组病死率IV+ITH/IVT组 IV组Rodríguez等[4]------2(11.7)11(37.9)Moon等[5]------2(20.0)4(36.3)De Bonis等[8]20.7±14.341.6±25.2--1(11.1)00 5(55.5)Fotakopoulos等[9]51.7±5.9 33.8±4.187.9±11.068.0±22.1 --3(13.0)8(72.7)Shofty等[10]------2(8.7)8(29.6)Chusri等[11]3.3±0.311.3±1.440.0±22.348.5±16.95(29.4)6(37.5)5(29.4)9(56.2)Pan等[12]------2(8.7)21(55.3)杨霞等[13]--12.4±1.915.3±2.1--2(7.1)4(15.4)Saleem等[14]------2(40.0)0

注：-为无数据

图1 文献筛选流程图

2.2 Meta分析结果

2.2.1 IV+ITH/IVT组与IV组病死率的比较 见图2。在纳入的9项研究中对比了IV+ITH/IVT组与IV组的病死率,异质性分析显示各研究间无明显异质性(P=0.47,I2=0%),故采用固定效应模型分析。结果显示,IV+ITH/IVT组总病死率为12.90%,IV组总病死率为41.66%,即IV+ITH/IVT可以降低颅内多重耐药菌感染患者81%的死亡风险。两组间病死率差异有统计学意义(OR=0.19,95%CI:0.11～0.35,P<0.01)。

图2 IV+ ITH/IVT组与IV组病死率对比的森林图

2.2.2 IV+ITH/IVT组与IV组ICU住院时间的比较 见图3。9项研究中有3项[8-9,11]报道了ICU住院天数,研究结果间异质性明显(P<0.001,I2=

图3 IV+ITH/IVT组与IV组ICU住院时间对比的森林图

99%),故采用随机对照模型分析。结果显示,IV+ITH/IVT组ICU住院天数少于IV组,但差异无统计学意义(OR=-2.32,95%CI:-23.59～18.89,P=0.83)。

2.2.3 IV+ITH/IVT组与IV组不良反应发生率的比较 见图4。9项研究中有2项[8,11]报道了相关不良反应的发生情况,其中2项[8,11]报告了肾功能损害,1项[11]报告了无菌性脑炎。各研究结果间无明显异质性(P<0.39,I2=0%),故采用固定对照模型分析。结果显示,IV+ ITH/IVT组与IV组不良反应差异无统计学意义(OR=0.93,95%CI:0.26～3.38,P=0.91)。

图4 IV+ITH/IVT组与IV组不良反应发生率对比的森林图

3 讨 论

《2020年CHINET中国细菌耐药监测》[15]中指出,CSF分离菌种前5位为表皮葡萄球菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌、人葡萄球菌和头状葡萄球菌,表明鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌已成为仅次于表皮葡萄球菌外最为常见的CNS感染致病菌。而在本研究纳入的9项研究中所有患者均有神经外科手术史,其中6项研究的致病菌为鲍曼不动杆菌,其余3项研究的致病菌也主要为鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌。导致这一现象的原因可能包括神经外科术后留置引流管或脑室导管、术后患者自身免疫功能下降、长时间的ICU住院治疗及长期广谱抗生素的使用[16]。目前,肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌对碳青霉烯的总体耐药率分别是24.2%和73.4%[15],而这一数值在长时间ICU住院治疗的CNS感染的患者中可能更高。因此,在某些情况下,多粘菌素是多重耐药的革兰氏阴性菌引起的颅内感染患者唯一可能有效的抗菌药物,但极低的血-脑屏障渗透率限制了其在CNS感染中的应用,而ITH/IVT可以有效增加CSF中药物浓度,以达到有效杀菌浓度。早在2004年,美国传染病学会(IDSA)[17]就提出可以通过ITH/IVT多粘菌素来治疗耐碳青霉烯类不动杆菌引起的颅内感染。2017年IDSA针对关于医源性脑室炎和脑膜炎的临床指南[18]中建议,对于系统治疗反应不佳的医疗相关脑膜炎患者,建议静脉和脑室内给予多粘菌素治疗,脑室内多粘菌素甲磺酸盐的推荐剂量为成人5 mg/d或62500 IU(1 mg多粘菌素甲磺酸盐=12500 IU),儿童2 mg/d或25000 IU[18]。在《神经外科中枢神经系统感染诊治中国专家共识(2021版)》[3]中建议,对于耐碳青霉烯类菌株,推荐硫酸粘菌素或多粘菌素(通过静脉和脑室内给药),可每日ITH/IVT 50000 U多粘菌素B或125000 U多粘菌素甲磺酸盐(含4.1 mg多粘菌素E)。虽然本研究纳入的9项研究的患者时间跨度大,且ITH/IVT多粘菌素的剂量不尽相同,但通过对研究结果合并发现,采用IV+ITH/IVT多粘菌素治疗颅内多重耐药菌感染较单纯静脉抗菌药物治疗可以显著降低患者病死率。De Bonis等[8]研究发现,IV+ITH/IVT组患者CSF细菌清除率达到100%。在Pan等[12]的研究中这一数值也高达91.3%,显著高于IV组。Fotakopoulos等[9]的研究中提到,IV+ITH/IVT组患者ICU住院天数和总住院天数长于IV组,可能是由于神经外科疾病或其他影响因素导致的。因此,IV+ITH/IVT多粘菌素不仅可以降低颅内多重耐药菌感染的病死率,还有助于提高患者CSF细菌清除率,缩短ICU住院天数和总住院天数。值得注意的是,在纳入的9项研究中,IV+ITH/IVT组仍有20例患者死亡,总病死率达12.9%。通过分析推测,ITH/IVT多粘菌素治疗启动较晚以及使用多粘菌素的剂量差异可能是影响患者死亡的原因。因此,多粘菌素敏感的颅内多重耐药菌感染患者应尽早启动ITH/IVT多粘菌素治疗,可能有助于进一步提高患者的存活率。

多粘菌素的不良反应包括肾毒性、神经毒性和皮肤色素沉着。肾毒性主要是由于多粘菌素可以降低肌酐清除率、减少肾血流量,肾皮质小管扩张和坏死引起的。发生肾损害后多无需调整剂量,且肾功能多能在停药后恢复[19]。多粘菌素的神经毒性主要表现为头晕、面部潮红、嗜睡、感觉异常等,发生概率较低。皮肤色素沉着多见于用药时间>3 d的患者,以面部和颈部多见,发生率在8%～15%[20]。但皮肤色素沉着对于治疗效果影响不大,且多数患者肤色在停药后可恢复。ITH/IVT多粘菌素主要的不良反应主要包括化学系性脑膜炎、癫痫和马尾综合征,其发生率为21.7%[21]。本研究分析发现,IV+ITH/IVT注射多粘菌素治疗与单纯IV多粘菌素治疗患者的相关不良反应发生率差异无统计学意义,提示IV+ITH/IVT多粘菌素治疗颅内感染具有较好的安全性。

本研究的局限性:(1)由于现有研究数量有限,因此最终纳入研究的文献数量仅有9篇,病例总数较少,可能使研究结果产生偏倚;(2)纳入的研究均为单中心回顾性临床研究,缺少前瞻性研究和多中心随机对照研究;(3)研究间存在一定的异质性,如不同研究中IV+ITH/IVT组用药方案、剂量和持续时间上存在较大差异,可能对研究结果产生影响。

综上所述,IV联合ITH/IVT多粘菌素治疗颅内多重耐药菌感染可以显著降低患者病死率,且不显著增加不良反应的发生。

作者贡献说明周益毅负责研究的整体设计、方法制定以及论文撰写;龙勇负责文献检索和筛选;谢尊椿、王联群负责数据提取、统计分析和研究结果解读;洪道俊提供技术和条件支持