靶向合成改善病情抗风湿药在类风湿关节炎中的应用评价

张淼淼，李婷，张田，王洋，金鹏飞，张亚同

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种系统性自身免疫性疾病，其基本病理表现为关节滑膜炎，主要症状为持续性关节疼痛、僵硬、肿胀，更严重者会引发骨骼疾病、心血管疾病、肺部疾病等多种并发症，患者早期如果不积极进行治疗，会逐渐出现关节软骨和骨质破坏，最终导致关节畸形和功能丧失，严重影响患者的生活质量［1］。

靶向合成改善病情抗风湿药（targeted synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs，tsDMARDs）为新型抗RA药物，主要为Janus激酶（Janus kinase，JAK）抑制剂，可通过抑制JAK通路降低细胞因子的信号转导、诱导的基因表达及细胞的激活，从而调节多种慢性炎症反应。据不完全统计［2］，目前全球范围内共有13款JAK抑制剂原研药获批上市，tsDMARDs作为JAK抑制剂中的一员，可为RA的治疗带来新的希望。基于此，本文就tsDMARDs的作用机制、临床研究、不良反应、上市情况等进行综述，以期为临床应用提供参考。

1 抗RA药物的概况

RA的治疗药物大多通过控制炎症进展、减轻关节损伤来提高患者生活质量。传统治疗RA的西药主要有非甾体抗炎药（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）、糖皮质激素（glucocorticoids，GCs）以及传统合成改善病情抗风湿药（conventional synthetic diseasemodifying anti-rheumatic drugs，csDMARDs）。应用这些药物可以有效控制症状，但无法根治RA，且不良反应大多较为明显，例如长期使用NSAIDs可能损伤胃肠道黏膜或引起心血管不良事件［3］；GCs虽为治疗RA的经典药物，但长期使用可能导致骨密度减少、增加骨折的风险，还可能增加感染风险［4］；常用的csDMARDs包括甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶等，其中甲氨蝶呤作为RA的锚定药物，通常为RA的一线治疗用药，但临床研究表明，使用甲氨蝶呤一年持续有效率为50%～90%，5年为25%～79%［5］，在对甲氨蝶呤治疗反应不佳的情况下，可以使用新型抗RA药物。

近年来，生物类改善病情抗风湿药（biological disease-modifying anti-rheumatic drugs，bDMARDs）和tsDMARDs陆续问世。bDMARDs是针对靶点的生物制剂，能迅速有效地延缓 RA 导致的关节损伤进展。常见的 bDMARDs 有肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）抑制剂（如阿达木单抗 、依那西普）、抗白介素-6（interleukin-6，IL-6）受体抗体（如托珠单抗）、抗CD20单克隆抗体（如利妥昔单抗）、抗IL-1受体抗体（如阿那白滞素）等，但应用生物制剂可能增加感染风险，因此掌握生物制剂的适应症、禁忌症及不良反应十分重要［6］。而与bDMARDs相比，tsDMARDs的相对分子质量更小，可口服给药；可到达细胞内部，直接抑制细胞内信号分子；可针对多个细胞因子作用，起到多靶点治疗效果［7］。tsDMARDs的上市为RA治疗不达标的患者提供了更多选择。

2 tsDMARDs的作用机制

目前，市场上最常见的tsDMARDs大多为JAK抑制剂。JAK是细胞内非受体型酪氨酸蛋白激酶，有4个家族成员，分别是JAK1、JAK2、TYK2和JAK3。其中，JAK1和JAK3主要负责免疫调节，而JAK2则与红细胞和血小板的生成相关［8］。信号传导及转录激活蛋白（signal transducer and activator of transcription，STAT）是JAK家族的下游靶标，负责将传递到胞内的信号转导至细胞核，细胞因子启动的大多数免疫应答均依赖于STAT的传导。JAK的激活可以促使下游的STAT磷酸化并进一步活化形成二聚体，随后磷酸化的STAT二聚体被主动运送到细胞核内，并通过与细胞核内特定的脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）元件结合来调控相关基因的转录和表达［9］。

3 tsDMARDs的指南推荐

2022年欧洲抗风湿病联盟（European League Against Rheumatism，EULAR）更新了关于使用bDMARDs和tsDMARDs治疗RA的建议［10］。一旦确诊为RA，应尽快启用改善病情抗风湿药（disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs）治疗。对于活动性风湿疾病，应该每1～3个月进行1次监测，如果在开始治疗后3个月未改善，或6个月仍未达到治疗目标，应调整治疗策略。当第一个csDMARDs治疗策略未能达到治疗目标且存在不良预后因素时，应在治疗策略中增加bDMARDs，在仔细权衡主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE）、恶性肿瘤或血栓事件风险等利弊后，tsDMARDs也应在这一阶段增加。

《2018中国类风湿关节炎诊疗指南》［11］、2021年美国风湿病协会（American College of Rheumatology，ACR）的RA治疗指南（2021 AmericanCollegeofRheumatologyGuideline fortheTreatmentofRheumatoidArthritis）［12］与EULAR 2022年更新的指南［10］推荐类似，对于联用2种或3种csDMARDs的患者，建议每1～3个月进行1次疗效评估，未达到治疗目标的RA患者（特别是有不良预后因素者）建议使用1种csDMARD联合1种bDMARD或1种tsDMARD进行治疗。此外，相关指南［10-12］中特别强调，在计划使用tsDMARDs治疗前，必须认真权衡其相关的风险因素。

4 tsDMARDs的临床研究

tsDMARDs是一种小分子活性药物，可抑制多种细胞因子和生长因子受体信号通路。临床以口服用药为主，尤其适用于不能注射用药的患者。目前全球范围内上市的tsDMARDs主要包括托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼、非戈替尼和培非替尼5种［2］。

4.1 托法替布

托法替布是首个上市的tsDMARDs，为第一代JAK抑制剂，可同时靶向2个及以上JAK靶点，阻断多条相关信号通路，但缺乏选择性。托法替布于2012年首次在美国上市，2017年3月在我国上市。在我国，托法替布被批准用于甲氨蝶呤单药疗效不佳或对其不耐受的中度至重度活动性RA成年患者，可与甲氨蝶呤或其他非DMARDs联用［13］。

在一项纳入4项随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）的Meta分析中［14］，针对既往甲氨蝶呤治疗反应不充分的1782例RA患者，1345例患者接受托法替布联合甲氨蝶呤治疗，437例接受甲氨蝶呤单药治疗。结果显示，与甲氨蝶呤单药治疗相比，托法替布联合甲氨蝶呤治疗有明显优势，其美国风湿病学会20%缓解（American College of Rheumatology 20，ACR20）、ACR50、ACR70达标率均较高（P＜0.001）。其中，ACR20、ACR50、ACR70是ACR制订的评定标准［15］。ACR20指患者肿胀关节数和压痛个数中有20%得到改善，并且以下5项中至少3项得到20%的改善：患者对疼痛的自我评价、患者对目前疾病总体状况的自我评价、医生对患者总体疾病状况的评分、健康调查问卷评分及急性期反应物指标。ACR50及ACR70以同样的标准分别定义为患者达到50%及70%的缓解改善。此外，另一项纳入21篇Meta分析的快速卫生技术评估研究也显示［16］，托法替布单药或联合甲氨蝶呤治疗均可有效提高RA患者的ACR20、ACR50、ACR70达标率，并且未增加严重感染等不良事件的发生率。

在一项针对1204例RA患者的问卷调查中发现，68.6%的患者报告称疼痛是RA带来的最大困扰。RA导致的疼痛通常被归因于持续的炎症和滑膜损伤［17］。有研究显示，在对csDMARDs和bDMARDs不敏感的患者中，与阿达木单抗和托珠单抗相比，托法替布在疼痛缓解和身体机能的改善方面疗效更佳［18］；在开始使用托法替布后的24h内，RA患者疼痛就可得到缓解，该时间早于血清C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）水平或红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）等生化指标的改善时间［19］。

4.2 巴瑞替尼

巴瑞替尼是一种小分子口服JAK1和JAK2抑制剂，同样为第一代JAK抑制剂，于2017年2月首次在欧洲上市，用于治疗对一种或多种csDMARDs作出不良反应或不耐受的成年患者的中度至重度活动性RA。一项纳入6项RCT、共3546例患者的Meta分析显示［20］，巴瑞替尼治疗RA在ACR20、ACR50、ACR70达标率方面明显优于安慰剂；对不同剂量亚组进行分析后发现，巴瑞替尼4mg组与2mg组的ACR20（58.6%vs58.7%）、ACR50（30.4%vs27.5%）、ACR70（14.6%vs15.6%）达标率比较均无统计学差异，提示在一定剂量范围内增加巴瑞替尼的剂量并不能进一步提高疗效，建议病情较轻的患者使用低剂量的巴瑞替尼。在RA-BEAM试验［21］中，针对既往甲氨蝶呤治疗反应不充分且未使用过bDMARDs的1307例RA患者，以3∶3∶2的比例随机分配到安慰剂组、巴瑞替尼组及阿达木单抗组。结果显示，在第12周时，巴瑞替尼组的ACR20达标率（70%）高于阿达木单抗组（61%），且其在疾病活动度改善方面优于阿达木单抗组；在第24周时，与安慰剂相比，巴瑞替尼能明显抑制结构性关节损伤，且效果不劣于阿达木单抗。此外，同托法替布一样，巴瑞替尼在缓解疼痛、改善身体机能方面的疗效也优于阿达木单抗和托珠单抗［18］。

4.3 乌帕替尼

乌帕替尼为第二代JAK抑制剂，与托法替布和巴瑞替尼具有相似的临床疗效，但具有更高的选择性（可选择性抑制JAK1），因此其在安全性和耐药性方面更有优势。在SELECT-EARLY［22］和SELECT-MONOTHERAPY［23］的2项RCT研究中，在治疗后的第12周，与甲氨蝶呤组相比，乌帕替尼组的ACR50达标率高于甲氨蝶呤组；在第24周，与甲氨蝶呤组相比，乌帕替尼组的28个关节疾病活动度评分（disease activity score for 28 joints，DAS28）也显示出更优的临床反应。

4.4 非戈替尼

非戈替尼也为第二代JAK抑制剂，可选择性抑制JAK1，有100mg和200mg 2种规格。一项为期52周、多中心、双盲的临床试验［24］对1252例RA患者进行了评估，这些患者以2∶1∶1∶2的比例随机分为非戈替尼200mg联合甲氨蝶呤组、非戈替尼100mg联合甲氨蝶呤组、非戈替尼200mg单药治疗组或甲氨蝶呤单药治疗4组。主要终点是24周ACR20改善比例。在这一试验中，仅非戈替尼单药治疗未达到主要终点，但不论是非戈替尼单药治疗还是与甲氨蝶呤联合治疗，其在ACR50、ACR70达标率及身体机能恢复方面的疗效均优于甲氨蝶呤单药治疗。

另一项RCT试验评估了1755例对甲氨蝶呤反应不佳的RA患者应用非戈替尼、阿达木单抗与安慰剂的疗效［17］，该试验以3∶3∶2∶3的比例将患者随机分为非戈替尼200mg组、非戈替尼100mg组、阿达木单抗40mg组、安慰剂组共4组，所有患者均服用甲氨蝶呤。主要终点是12周ACR20达标率，次要终点评估患者体征、症状、身体机能和结构损伤。结果表明，非戈替尼200mg组及100mg组主要终点和次要终点的相关水平均优于安慰剂组；在第12周时，非戈替尼200mg组的DAS28不劣于阿达木单抗40mg组。

4.5 培非替尼

培非替尼为第一代JAK抑制剂，可有效抑制JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。一项为期52周、随机、双盲的Ⅲ期临床试验［25］，纳入了519例RA患者，并以1∶1∶1的比例随机分为培非替尼100mg组、培非替尼150mg组、安慰剂组3组，所有患者每周同一时间均服用甲氨蝶呤16mg。经过12周的治疗后，培非替尼100mg组和150mg组的ACR20、ACR50和ACR70达标率均高于安慰剂组（P＜0.001）。另一项纳入5项RCT、共1773例RA患者的Meta分析显示［26］，培非替尼100mg组和150mg组的ACR20、ACR50、ACR70达标率均优于安慰剂组，且不良反应轻微，可耐受。

5 tsDMARDs的严重不良反应情况

5.1 严重感染

作为免疫抑制剂，tsDMARDs在升高严重感染发生率方面与bDMARDs水平相当。患者经tsDMARDs治疗后，血细胞减少概率增加，特别是淋巴细胞的减少，而淋巴细胞的减少与患者严重感染数量增加相关。因此，在开始tsDMARDs治疗前应排除活动性感染。此外，更值得注意的是，患者经治疗后潜伏在体内的水痘-带状疱疹病毒被再激活的概率可能会增加［27］。因此建议有条件的RA患者在使用tsDMARDs前接种带状疱疹减毒活疫苗。

所有tsDMARDs的临床试验均有结核病的报道，其发病率约为（0.10～0.22）/100患者年［28］。因此，建议在开始tsDMARDs治疗之前进行潜伏性结核病的筛查。

5.2 血栓形成

一项法国的全国性人口调查研究［29］发现，与接受TNF抑制剂治疗的患者相比，接受tsDMARDs治疗的患者静脉血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）事件的发生率更高（6.0/1000患者年vs3.3/1000患者年）。而另一项瑞典的全国性人口调查研究［30］也发现，接受tsDMARDs治疗的患者发生VTE事件的风险比接受TNF抑制剂治疗的患者更高（11.3/1000患者年vs5.2/1000患者年）。此外，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）对托法替布的说明书也进行了修改，强调了用于治疗溃疡性结肠炎时的剂量（10mg，bid）会有肺栓塞（pulmonary embolism，PE）、VTE和动脉血栓栓塞（arterial thromboembolism，ATE）的风险［31］。巴瑞替尼和乌帕替尼的说明书中也增加了关于血栓形成风险的黑框警告［32］。

5.3 MACE与恶性肿瘤

与一般人群相比，RA患者发生MACE的可能性更高，也更易患恶性肿瘤。一项纳入4362例患者的RCT试验［33］比较了托法替布5mg、托法替布10mg及TNF抑制剂在治疗RA患者中的作用，在4年随访期间，托法替布5mg组和10mg组的MACE和恶性肿瘤发生率均高于TNF抑制剂组。同样，在一项关于巴瑞替尼和乌帕替尼的临床试验中［33］，也有类似的数据，这导致FDA分别对托法替布、乌帕替尼发出了黑框警告：①MACE：提示对于50岁及以上的具有至少一项心血管风险因素的RA患者，如果发生心肌梗死或卒中应停用上述药品。②恶性肿瘤：提示在接受上述药品治疗的患者中观察到淋巴瘤和其他恶性肿瘤。

6 tsDMARDs的上市情况

5种tsDMARDs在部分国家或地区的上市时间及推荐剂量［2］见表1。目前全球仅托法替布、巴瑞替尼及乌帕替尼有较高的上市率。

表1 5种tsDMARDs在部分国家或地区的上市时间及推荐剂量［2］

7 小结

tsDMARDs在RA治疗领域发展迅速，已被多个指南推荐用于治疗对csDMARDs反应不佳的中度至重度RA。tsDMARDs能有效缓解RA相关症状且疗效确切。但建议在使用tsDMARDs前，应根据RA患者的具体情况充分权衡利弊。对于存在年龄超过65岁、当前吸烟或已戒烟、有心血管不良事件、恶性肿瘤、血栓栓塞事件等风险因素任一情况的患者，需谨慎使用tsDMARDs；与此同时，应排除活动性感染、结核病等风险，尽量提前接种带状疱疹减毒活疫苗。随着长期有效性、安全性等数据的不断积累以及2025年首个JAK抑制剂专利的到期，相信未来tsDMARDs将会受到更多关注。