Meta分析评价钛夹辅助内镜下组织胶注射治疗胃静脉曲张的疗效

吕永才,姚燕华,雷静静

吕永才,镇宁布依族苗族自治县人民医院消化科 贵州省安顺市 561200

姚燕华,镇宁布依族苗族自治县中医院超声科 贵州省安顺市 561200

雷静静,贵州医科大学附属医院老年医学科 贵州省贵阳市 550004

0 引言

门静脉高压患者大约20%会出现胃静脉曲张(gastric varices,GV)[1].GV出血的概率比食管静脉曲张低,但若发生,会比较致命[2].因此,有效治疗GV对于减少或预防出血可起到积极作用.

内镜下组织胶注射是GV的一线治疗[3].临床常用超声内镜引导内镜下组织胶注射(endoscopic ultrasonographyendoscopic cyanoacrylate injection,EUS-ECI)、球囊导管逆行静脉栓塞术(balloon occluded retrograde transvenous obliteration,BRTO)和内镜下直接组织胶注射去治疗GV[3,4].但介入或超声内镜下组织胶注射技术难度和设备要求高,很多医院难以复制;而内镜下直接组织胶注射治疗粗大的GV时,可能会发生异位栓塞[5].最近,一种新的简单技术被应用于GV的治疗—钛夹辅助内镜下组织胶注射[6];最初,该技术是通过钛夹阻断流入端血流来治疗粗大的GV伴分流的患者,避免发生异位栓塞[7],并且通过隆起(流入端)和塌陷(流出端)的静脉血管,内镜下精准的组织胶注射得以实现[8](图1).当前,很多研究[6,9-11]证实钛夹辅助内镜下组织胶注射治疗GV伴/不伴分流都具有一定优势.

图1 钛夹辅助内镜下组织胶注射治疗胃静脉曲张.A: 判断静脉曲张的流入端和流出端(黄色箭头),夹子放置在静脉曲张的狭窄处(白色箭头);B: 两枚夹子放置后,流入端隆起和流出端塌陷;C: 通过塌陷精准处理流出端;D: 通过隆起精准处理流入端.

然而,目前该技术治疗GV的结果仅限于小样本研究,且无Meta分析评估它的疗效,故本文笔者运用Meta分析评价它对GV治疗的疗效和安全性.

1 材料和方法

1.1 材料 使用“钛夹”、“组织胶”、“胃静脉曲张”、“胃食管静脉曲张”、“clip”、“cyanoacrylate”、“gastric varices”和“gastroesophageal varices”这些中英文词组分别在中国知网、万方、维普、Cochrane Library、PubMed和EMBASE数据库中检索文献,检索时间从建库到2023-11-28.纳入研究中有关的参考文献也被手动筛查.没有语言限制.本Meta分析遵循PRISMA原则[12].

纳入标准: 钛夹辅助内镜下组织胶注射vs无钛夹组织胶注射治疗GV的文献.排除标准: 综述、指南、横断面研究、病例报告和个案报道均被排除.

1.2 方法

1.2.1 数据收集: 两位作者(Lv YC和Yao HH)根据纳入和排除标准进行数据收集,若存在争议,第三个作者(Lei JJ)帮助解决.提取的数据有: (1)第一作者和发表年份;(2)钛夹组、无钛夹组、男女、病因及分流各自的样本量;(3)组织胶的联合剂;(4)GV的部位.

1.2.2 偏倚风险评估及质量评价: 使用纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa Scale,NOS)评估研究质量[13].该量表包括三个领域: 选择性、可比性和暴露,其评判分数范围为0-9分,根据得分将研究质量分为高(7-9分)、中(4-6分)和低(0-3分).

1.2.3 定义: (1)有效性: 出血停止、曲张静脉缩小但＜50%者/出血停止、曲张静脉缩小＞50%或消失者,有效性为纳入文章中随访时间最长的数据;(2)再出血:随访期间出现呕血、黑便等消化道出血的临床表现;(3)异位栓塞: 术后出现呼吸困难、胸痛、肢体活动障碍等表现,完善相关部位CT,出现高密度影;(4)死亡:因出血或治疗并发症所致.

统计学处理 Meta分析使用RevMan5.3软件.数据合并使用Mantel-Haenszel检验.Q检验和I2检验用来检测异质性,I2＞50%或P＜0.10说明研究间有异质性存在[14].使用留一分析和亚组分析寻找异质性.若异质性存在,合并效应量使用随机效应模型,反之用固定效应模型.P＜0.05被认为具有统计学意义.

2 结果

2.1 文献筛查过程 总共检索到文献82篇,排除重复文献35篇,剩47篇;阅读题目及摘要排除17篇,详细阅读剩余30篇,排除重复研究2篇[6,15]、学术会议1篇[16]、案例报道3篇[17-19]、单臂研究报道6篇[5,8,20-23]、药物治疗为对照组1篇[24]和仅聚桂醇为治疗剂1篇[11],最后纳入16篇研究[9,25-39](图2).

图2 纳入研究流程图.

2.2 纳入研究的特征 本次研究共纳入1700人,男性1059人,女性641人,其中钛夹辅助内镜下组织胶注射组793人,无钛夹组907人,报道有分流709人(42%).GV部位有胃食管静脉曲张(gastroesophageal varices,GOV)和孤立性胃静脉曲张(isolated gastric varices,IGV),其中GOV又分为1型食管胃静脉曲张(GOV1)和2型食管胃静脉曲张(GOV2)[40].肝硬化最常见的病因为肝炎944人,其次为自身免疫性肝炎307人.纳入研究均为回顾性设计,其中2篇为多中心[25,32],2篇为双中心[30,38],患者均来自我国.9篇(9/16=56%)研究[25-28,30,32,34,35,38]使用改良的新三明治法即聚桂醇+组织胶+聚桂醇进行治疗(表1).

表1 纳入研究的特征

2.3 主要的结局指标: 再出血性和有效性 15篇研究报告再出血[9,25-38],钛夹组的再出血明显低于无钛夹组(OR=0.26,95%CI: 0.19-0.35,P＜0.001),研究间无异质性(I2=0%,P=0.72)(图3A).10篇研究报告有效性[26,27,29,31-34,36,38,39],钛夹组的有效性明显高于无钛夹组(OR=3.14,95%CI:2.13-4.63,P＜0.001),研究间也无异质性(I2=16%,P=0.29)(图3B).

图3 纳入研究中有效性和再出血性的森林图.A: 有效性森林图;B: 再出血森林图.

2.4 次要的结局指标: 死亡和异位栓塞的发生 8篇研究报告死亡[9,25-27,30-32,35],钛夹组死亡发生低于无钛夹组(OR=0.50,95%CI: 0.27-0.92,P＜0.05),研究间无异质性(I2=0%,P=0.80)(图4A).10篇研究报告异位栓塞[9,25-28,30,32,33,35,38],两者异位栓塞无差异(OR=0.57,95%CI: 0.18-1.80,P＜0.05),研究间也无异质性(I2=0%,P=0.88)(图4B).

图4 纳入研究中死亡和异位栓塞的森林图.A: 死亡森林图;B: 异位栓塞森林图.

2.5 纳入研究的质量 根据NOS评分,4篇研究为低质量[27,31,33,36],9篇研究为中质量[9,26,28,29,32,34,35,37,39],3篇研究为高质量[25,30,38](表1).

2.6 异质性分析 各研究间合并效应量的结果均未发现异质的性(I2＜50%或P＞0.10;图3和4),故敏感性分析及亚组分析不需讨论,也说明结果是稳定、可靠的,且各研究间合并效应量采用固定效应模型.

2.7 发表偏倚 纳入的文献需≥10篇才能做发表偏倚的评估,而3个漏斗图(再出血、有效性和异位栓塞的研究)均表明纳入的研究对称分布,不存在发表偏倚(图5).

图5 发表偏倚漏斗图.A: 再出血漏斗图;B: 有效性漏斗图;C: 异位栓塞漏斗图.

2.8 伦理 本文参与的患者来源于已发表的研究,故无需伦理审查.

3 讨论

3.1 本文结果 本次Meta结果表明钛夹辅助内镜下组织胶注射vs无钛夹组织胶注射治疗GV的有效性高,术后再出血、死亡降低,异位栓塞无差异,故钛夹辅助内镜下组织胶注射可作为GV伴或不伴分流者的治疗技术.当前,这是第一个调查两者对GV术后安全性的Meta分析.

3.2 钛夹辅助内镜下组织胶注射是GV伴分流可选择的方法 本文GV部位有GOV1、GOV2和IGV1,其中粗大GV常存在脾肾或胃肾分流,尤其GOV2和IVG1[6,8],EUSECI 和BRTO均是被推荐的治疗技术[3,4].但结合我国目前状况,很多二级医院甚至部分三级医院超声内镜并未开展,甚至无该设备,介入中BRTO技术难度大,学习曲线长,故不易掌握,这导致很多内镜医生对粗大GV者束手无策.而钛夹治疗法只需金属夹夹住GV,即可实施组织胶注射[5,8].本研究共纳入16篇研究,共1700人参与,IGV1和GOV2参与者超过1113(＞65%)人,与直接内镜下组织胶注射治疗比,钛夹辅助组织胶注射治疗GV的有效性提高,再出血及死亡降低,表明其是治疗GV伴/不伴分流的一种简单、安全有效的技术.

3.3 如何避免钛夹辅助内镜下组织胶注射发生异位栓塞 本研究共1700人参与,其中发生异位栓塞8人,钛夹组2人,无钛夹组6人,两组异位栓塞发生率无显著差异.但本研究仅有709(45%)人报道存在分流,故异位栓塞的发生率可能被低估.因此,需要对GV存在分流的大样本研究进一步讨论.而钛夹的机制为金属夹夹住GV的流出端,以减缓或完全阻断GV的血流,然后将组织胶注射到血管中,组织胶在血液阴离子的作用下其瞬间产生聚合反应,将血管固化、堵塞,从而发挥止血效果[3,5,6].笔者推断异位栓塞的发生可能是GV的血流未被阻断或未全部阻断导致,故针对大的GV,有学者报道尼龙绳结合钛夹能加强血流的阻断,进一步降低异位栓塞的发生,但这方面仅有个案报道[41],需要进一步研究去证实;而笔者的经验若血管塌陷或隆起不明显,可以增加夹子的使用,异位栓塞的发生也可能降低.

3.4 钛夹辅助内镜下组织胶注射的止血机制 本文纳入15篇研究涉及再出血,一共1577人参与,其中钛夹组出血78人,无钛夹组出血219人,钛夹组出血者明显降低.笔者推断钛夹止血机制为: (1)钛夹阻断GV的流出端后,静脉的隆起和塌陷实现组织胶的精准注射,做到更好的血管封堵[5,8,32];(2)GV的血流被阻断后,组织胶更容易填充曲张的静脉,GV更容易消失[23,32];(3)钛夹用于溃疡止血中时,其脱落时间常为1-2周,而在GV的治疗中,钛夹脱落时间较长,且有半年后不脱落情况,故钛夹长时间停留除了起到排胶溃疡出血止血外,可能还会阻断新生血管的形成[6,8].

3.5 本文优点 本研究的优点: (1)该技术与《共识》推荐的EUS-ECI和BRTO相比,操作简单,且为三级手术,利于二级医院开展;(2)避免额外的超声内镜、腹部CT检查,减少医疗费用的支出;(3)减少介入及CT的放射,减少病人和医生辐射风险.

3.6 本文局限性 本研究仍有很多局限性: (1)纳入的研究均为小样本量回顾性研究,可能存在偏移;(2)由于纳入研究的患者均来自我国,读者必须意识到结果可能存在地域性差异;(3)很多纳入研究的文章为低中质量,可能影响结果可靠性;(4)缺乏钛夹与EUS-ECI、BRTO的对比研究;(5)组织胶的联合剂不同,但本研究中56%的研究者为聚桂醇,且越多的证据[42,43]表明相比于经典三明治法,聚桂醇作为联合剂的新三明治法更有效;(6)肝硬化病因多样,钛夹治疗不同病因是否存在差异性不可知;(7)因为随访数据的缺乏,本研究不能评估该技术治疗GV远期的疗效.

4 结论

综上所诉,本文表明钛夹辅助内镜下组织胶注射治疗GV术后有效性、安全性高,可作为GV的治疗方法.然而,由于所包含研究的质量偏低和回顾性设计的原因,读者应谨慎看待研究的结果.未来,需要随机对照研究评估这些结果,同时也需与EUS-ECI和BRTO技术进行比较.

文章亮点

实验背景

胃静脉曲张(gastric varices,GV)一旦发生出血,死亡率较高,且粗大GV常有脾肾/胃肾分流.因超声内镜下组织胶注射和球囊导管逆行静脉栓塞术很难被医院复制;最近,一项简单有效的技术—钛夹辅助内镜下组织胶注射治疗GV伴或不伴分流表现出一定疗效.

实验动机

钛夹辅助内镜下组织胶注射治疗GV伴或不伴分流因缺乏多中心、大样本的研究,故疗效不清.本研究首次运用Meta分析评估钛夹辅助内镜下组织胶注射治疗GV伴或不伴分流的有效性和安全性.

实验目标

通过Meta分析评估钛夹辅助内镜下组织胶注射治疗GV伴或不伴分流的疗效.

实验方法

通过在国内外常见的文献数据库中检索相关文献,根据文献纳入和排除标准,对符合纳入的研究进行Meta分析.

实验结果

本文对钛夹辅助内镜下组织胶注射治疗GV的疗效进行了Meta分析,纳入了16篇回顾性研究,共1700人参与,结果表明钛夹组的再出血和死亡的发生显著降低,有效性明显提高,而异位栓塞的发生无差异性.

实验结论

钛夹辅助内镜下组织胶注射治疗GV是一种简单、安全的技术.

展望前景

未来,进一步充分有力的随机对照实验仍需要来确认这些结果,同时也需与超声内镜下组织胶注射和球囊导管逆行静脉栓塞术技术进行比较.