经肝动脉化疗栓塞联合酪氨酸激酶抑制剂及程序性死亡受体-1抗体治疗中晚期不可切除肝细胞癌的临床疗效和安全性分析

熊坚威 李强 唐涛 张立鑫 英保 赵开烽 熊永福 李敬东 武国

2020年全球肝癌在所有常见癌症中以4.7%的发病率排名第七,以8.3%的病死率排名第二[1],多数病人确诊时已是中晚期,无手术指征[2]。近年来,酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKIs)和程序性死亡受体-1(programmed death receptor-1,PD-1)抑制剂在中晚期肝癌的系统治疗中显示出良好的效果[3-8]。与单药治疗相比,TKIs+PD-1抗体的联合疗法表现出更好的肿瘤反应和生存结局[9],部分治疗后病人可转化为可切除肝癌,提供了中晚期肝癌病人潜在治愈的机会[10]。此外,经肝动脉化疗栓塞术(transhepatic arterial chemoembolization,TACE)具有更小的全身毒性,联合系统疗法对不可切除肝癌具有值得期待的疗效[11]。本文报道TACE+TKIs+PD-1抗体治疗中晚期不可切除肝癌的单中心临床资料,并分析其临床疗效和安全性。

对象与方法

一、对象

2020年1月～2022年1月我院治的中晚期不可切除肝癌病人65例,男47例,女18例,年龄25～77岁,中位年龄55岁。均采用TACE+TKIs+PD-1抗体治疗,其中35例采用TACE联合仑伐替尼及卡瑞利珠单抗治疗,20例采用TACE联合仑伐替尼及替雷利珠单抗治疗,例采用TACE联合仑伐替尼及信迪利单抗治疗,例采用TACE联合阿帕替尼及卡瑞利珠单抗治疗。纳入标准:(1)经组织病理学检查或临床诊断为肝癌;(2)巴塞罗那临床肝癌分期(Barcelona clinic liver cancer, BCLC)A、B、C期或中国肝癌分期(China liver cancer staging,CNLC)Ⅱb期、Ⅲa期、Ⅲb期或Ⅰb、Ⅱa期因病灶较大或病灶处于高危部位的不可切除肝癌病人;(3)肝功能Child-Pugh分级A级或B级(≤7 分);(4)美国东部肿瘤协作组功能状态评分(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG PS)≤1;(5)根据实体瘤疗效评定标准(modified response evaluation criteria solid tumors,mRECIST),至少有1个可测量病灶。排除标准:非原发性肝癌,合并有其他肿瘤;伴有严重急慢性疾病及感染性疾病;伴有肝性脑病或肝功能失代偿;拒绝接受TACE、TKIs、PD-1抗体治疗;2个月内发生过消化道出血;Child-Pugh分级为C级;严重凝血功能障碍。本研究符合《赫尔辛基宣言》的原则。

二、方法

1.TACE治疗:根据医师经验进行传统TACE(conventional TACE,cTACE)或药物洗脱微球TACE(drug eluting beads-TACE,DEB-TACE)治疗。TACE过程:局麻下采用Seldinger法实施经皮股动脉穿刺,将5F-RH 导管选择性插管至肝总动脉行 DSA 造影以明确肿瘤位置及大小,微导管超选择至肿瘤供血动脉。cTACE使用超液化碘油(不超过20 ml)+洛铂20～40 mg+表柔比星20～40 mg混合乳剂经微导管对肿瘤血管进行栓塞,根据情况补充明胶海绵栓塞肿瘤供血动脉主干。DEB-TACE则使用聚乙烯醇载药微球(100～300 μm)载入表柔比星 60 mg配制成微球混悬液经微导管对肿瘤血管进行栓塞。高肿瘤负荷的病人,间隔1～2个月进行分次治疗以达到肿瘤供血动脉完全栓塞。

2.TKIs和PD-1抗体治疗:仑伐替尼治疗:于首次TACE后1周内给药,8 mg(体重<60 kg)或12 mg(体重≥60 kg),口服,每日1次。阿帕替尼治疗:于首次TACE后1周内给药,250 mg,口服,每日1次。卡瑞利珠单抗治疗:200 mg,每3周1次,静脉滴注。替雷利珠单抗治疗:200 mg,每3周1次,静脉滴注。信迪利单抗治疗:200 mg,每3周1次,静脉滴注。若治疗期间发生药物不良反应,则根据药品说明书调整药物使用策略。

3.观察指标:(1)临床疗效包括完全缓解(complete remission, CR)、部分缓解(partial remission, PR)、疾病稳定(stable diseas, SD)、疾病进展(progressive disease, PD),客观缓解率(objective remission rate, ORR),疾病控制率(disease control rate, DCR),ORR =[(CR+PR)/总例数]×100%,DCR=[(CR+PR+SD)/总例数]×100%;(2)药物不良反应;(3)随访及生存情况:获得随访病人例数、随访时间、总体生存及疾病无进展生存情况;(4)转化手术率。

4.评价标准:(1)肝癌组织病理学检查或临床诊断参考标准原发性肝癌诊疗指南(2022年版)[12]。(2)治疗效果评估采用实体瘤疗效评价标准1.1版本[13]。(3)药物不良反应评估采用NCI-CTCAE v5.0(National Cancer Institute’s Common Terminology Criteria for Adverse Events)标准对联合治疗后的不良反应进行评估[14]。

5.随访:本研究随访时间截至2022年1月。采用门诊和电话方式进行随访,了解药物不良反应、病灶的变化、总体生存和疾病无进展生存情况。治疗期间每2～3周进行1次实验室检查,包括血常规、尿常规、肝功能、肾功能、肿瘤标志物、甲状腺功能、心肌酶谱标志物,评估药物不良反应。治疗后每1～2个月进行腹部增强MRI或CT检查和(或)胸部CT检查评估临床疗效及病灶的变化,若影像学提示肝内仍有残留活性病灶或肿瘤复发,经讨论后决定是否再次行TACE治疗。若肿瘤达到转化成功标准,与病人及家属沟通并签署手术同意书后行手术治疗。疾病无进展生存时间指从接受联合治疗开始至肿瘤进展或任何原因引起死亡的时间。总体生存时间指病人从联合治疗开始至末次随访时间或任何原因致病人死亡的时间。

三、统计学方法

采用SPSS 26.0软件分析数据。偏态分布的计量资料以[M(P25,P75)][或M(范围)]表示。计数资料以例(%)表示。计算中位总体生存时间、中位疾病无进展生存时间、生存率采用 Kaplan-Meier法。

结果

1.一般资料、疗效评估、转化结局及预后:65例病人中,BCLC分期A期5例、B期14例、C期46例,Child-Pugh分级A级45例、B级20例,ECOG 评分0分35例、ECOG评分1分30例。病人治疗前行腹部增强MRI或增强CT检查评估靶病灶肿瘤长径基线状态。65例病人一般资料见表1。65例病人的ORR为49.2%(32/65),DCR为89.2%(58/65),其中CR 2例,PR 30例,SD 24例,PD 7例。65例病人中,18例肿瘤转化为可切除肝癌,行R0手术切除,转化手术率为27.6%(18/65),18例转化治疗成功病人的临床资料见表2,18例病人经转化治疗后均行肝部分切除术,所有病人术后一般情况可,无明显术后并发症。65例病人均获得随访,随访时间3～22.4个月,中位随访时间16.5个月。65例病人的中位总体生存时间、中位疾病无进展生存时间分别为14.5个月(95%CI为12.3～16.6个月)、8.8个月(95%CI为6.9～10.6个月)。65例病人总体生存曲线和疾病无进展生存曲线见图1。

图1 总体生存曲线(A)和无进展生存曲线(B)

表1 65例病人一般资料

表2 18例转化治疗成功病人的临床资料

2.药物不良反应及治疗情况:65例病人治疗后均出现栓塞后综合征(腹痛、发热、恶心、呕吐等症状),部分病人出现短暂的肝功能异常。65例病人发生药物不良反应的情况见表3。3级以下药物不良反应均在数天内恢复,部分病人合并多种药物不良反应,其中1例因顽固性呕吐停用TACE治疗,5例因治疗过程中严重肝功能损伤停用仑伐替尼,2例因严重反应性毛细血管增生停用卡瑞利珠单抗,1例因严重甲状腺功能减退停用替雷利珠单抗,1例因严重消化道出血停用仑伐替尼及信迪利单抗,其他病人发生3～4级药物不良反应经治疗后均缓解。

表3 经 TACE+TKIs+PD-1抗体治疗过程中相关不良事件

3.典型病例介绍:见图2。诊断为原发性肝癌伴门静脉癌栓(BCLC-C期,CNLC-Ⅲa期),接受阿帕替尼(250 mg/d)、2次TACE、卡瑞利珠单抗(200 mg/3周)治疗,联合治疗3个月后肿瘤最大直径依据mRECIST标准从11 cm降至7.3 cm,甲胎蛋白从>200 000 μg/L降至13 964.51 μg/L,门静脉主干癌栓退缩消失,门静脉右支癌栓未见强化。经多学科诊疗讨论后决定行根治性手术切除治疗,术后病理显示为肝癌,肿瘤坏死区约占60%,门静脉癌栓完全坏死。

注：A1、A2为入院时上腹部增强CT(水平位);B1、B2为转化后(术前)上腹部增强MRI(B1水平位、B2冠状位);C1:右半肝(术中),断面显露门静脉主干及门静脉右支癌栓、C2:右半肝切除(术中),断面显露肝癌病灶

讨论

我国2020年新增肝癌病人达41万例,造成极大的医疗负担[15]。在对中晚期不可切除肝癌病人的治疗中,TKIs联合PD-1抗体治疗可有效缓解病情发展:一项仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗不可切除肝癌的试验结果显示,ORR为46.0%,DCR为88%,67%的病人发生3级及以上治疗相关不良事件(treatment-related adverse events, TRAEs)[16];另一项仑伐替尼联合PD-1抗体治疗中晚期肝癌的研究表明,联合治疗的ORR达23.9%,DCR达71.7%,34.8%的病人发生3～4级TRAEs[17]。

本组病例使用的TKIs包括仑伐替尼和阿帕替尼。仑伐替尼可以通过结合FGFR-4下调肝癌细胞PD-L1和减少调节性T细胞浸润[18];Reflect研究结果表明,仑伐替尼治疗不可切除肝癌的中位总生存期达13.6个月,不低于索拉非尼(12.3个月)[19]。阿帕替尼可通过阻断血管内皮生长因子(VEGF)和PI3K/AKT通路抑制肝癌细胞侵袭转移和血管生成[20];阿帕替尼在治疗晚期肝癌病人的初步试验中,ORR可达19.2%,显著高于索拉非尼(2.2%)[21]。

本组病例使用的PD-1抗体包括卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗及信迪利单抗。卡瑞利珠具有高PD-1亲合力及高循环T细胞受体结合率[22];在药物二期试验中表现出较高的抗肿瘤活性,治疗晚期肝癌的ORR达14.7%,且毒性可控[23]。替雷利珠是经特殊设计,去除了Fc和铰链区,减少了巨噬细胞上的Fcγ受体结合[24],ORR和DCR分别达12.1%和51.1%[8]。信迪利单抗靶点占位率高[25],联合安罗替尼一线治疗晚期肝癌获得了35.0%的ORR[26]。

T细胞接受肿瘤抗原并激活后可裂解肿瘤细胞,而肿瘤细胞通过包括激活免疫检查点等机制逃避免疫监控[27]。TACE通过化疗药物杀伤肿瘤细胞,导致肿瘤组织坏死,但单药疗效不佳[28]。有研究表明,TACE可提高CD8+T细胞水平,增强病人免疫功能,但也会导致PD-1及其配体水平升高,增强了免疫抑制作用[29]。而联用PD-1抗体可以弥补这一不足,并且在TACE引发肿瘤组织坏死,导致抗原暴露时,增强机体抗肿瘤免疫反应[30]。此外,TACE引发的肿瘤组织内部缺血可诱导VEGF含量升高,增加了肿瘤增殖和转移的风险[31]。而TKIs可以结合VEGF/VEGFR-2通路中的靶点分子,抑制血管内皮活化,阻止肿瘤组织中血管生成,进而改善TACE疗效[32]。

本研究对65例中晚期不可切除肝癌病人实行TACE+TKIs+PD-1抗体疗法,本组病例TACE是由介入科医生进行操作,其余治疗措施由外科医师完成,ORR和DCR分别为49.2%和89.2%,高于文献研究中的二联疗法[16-17],虽有停药事件,但3级以上TRAEs的发生率更低,总体而言具有较高的安全性。此外,研究表明,影像学缓解的肝癌病人不一定达到了病理学完全缓解,残留的肿瘤组织仍可能导致癌症复发[33]。肝癌获得缩小或降期后的切除是肝癌病人获得根治和长期生存的重要方式之一,也是当前中晚期肝癌治疗的研究热点[34]。本次研究中有18例(27.6%)病人转化为可切除肝癌并行R0切除,提示TACE+TKIs+PD-1抗体疗法进行转化不可切除肝癌的潜在价值。Liu等[35]纳入27例晚期肝癌病人并行TACE+TKIs+PD-1抗体治疗,获取了63.0%的ORR和92.6%的DCR,同样高于二联治疗疗效,其3级TRAEs发生率较高,达55.6%,但均获得适当处置,无停药和死亡事件。Cai等[36]回顾性分析了TACE+TKIs+PD-1抗体和TACE+TKIs疗法的临床效果,认为两种治疗策略的不良反应发生率和严重程度无明显差异,但三联疗法可显著改善晚期肝癌病人的生存,尤其对于有肝外转移或肿瘤数目≥3个但无门静脉主干侵犯的病人。Xiang等[37]比较了TACE+TKIs+PD-1抗体和TACE+PD-1抗体对中期肝癌病人的疗效,发现二者总生存期无显著差异,但三联治疗可获得更高的ORR、DCR和无进展生存期。

综上,对于中晚期不可切除肝癌,采用TACE+TKIs+PD-1抗体的联合治疗是有效且安全的策略。然而,本研究随访时间较短,大部分病人在随访截止时未观察到终点事件。本研究是单中心回顾性研究且样本量较小,存有一定的局限性,研究结果需大样本多中心的前瞻性研究验证。