胆囊癌病人预后动态列线图的构建及验证

蒋智洋 灿海乐 汤雅芬 李晓刚 廖晓锋

胆囊癌(gallbladder carcinoma,GBC)是一种发病率低但致命性高的恶性肿瘤[1],具有隐匿性[2],早期就可出现淋巴结转移或浸润肝脏,预后差,5年生存率仅约15%[3]。美国癌症联合委员会(AJCC)发布的肿瘤TNM分期系统,在临床中通常被用来评估癌症病人预后[4]。TNM分期只关注病理结果,忽视了人口统计学特征,如年龄、性别、肿瘤直径、治疗方式等,这些因素可能对预后有很大影响。近年来,列线图在疾病的诊断和预后等方面起到很大预测作用,已在多种疾病当中得到广泛应用[5]。本研究构建GBC病人预后动态列线图,并探讨其临床意义。

对象与方法

一、对象

通过SEER×Stat 8.4.0.1版软件检索2000～2019年GBC病人的临床病理数据和预后。纳入标准:(1)诊断时间为2000～2019年;(2)原发部位在胆囊;(3)病理结果为GBC。排除标准:年龄<18岁;合并其他肿瘤;临床资料不全。

二、方法

1.一般资料:性别、年龄、种族、病理类型、组织学分级、TNM分期、肿瘤直径、生存时间、生存状态,是否手术、放疗和化疗等信息。

2.结合SEER数据库样本情况,将年龄分为4组(≤64岁、65～74岁、75～84岁,≥85岁),将肿瘤直径分为(<3 cm、3～6 cm、7～9 cm,>9 cm)。观察终点为病人总生存期(OS)。

3.采用随机化分法按7∶3的比例将筛选病人分为训练集与验证集。训练集用于构建列线图,验证集用来验证列线图。通过单因素分析和多因素Cox回归筛选与GBC预后相关的独立危险因素。将这些独立危险因素构建列线图。计算受试者工作特征曲线下面积(AUC)和C指数(CI),并绘制校准曲线,评估模型的性能;使用决策曲线分析(DCA)评估列线图的效用。根据列线图结果,在R软件里将训练集和验证集中的GBC病人分为高风险组和低风险组,分别绘制高、低风险组Kaplan-Meier生存曲线。

三、统计学方法

采用R4.2.1软件分析数据,各变量均以例数表示,组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

结果

1.训练集和验证集一般资料比较:2 583例病人中,训练集1 811例,验证集772例。两组病人年龄、性别、组织学分级、病理学类型、种族、T分期、N分期、M分期、肿瘤直径、存活状态等比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.筛选影响预后的独立危险因素:多因素Cox回归显示,年龄、手术、放疗、组织学分级、T分期、M分期、肿瘤直径等因素是GBC病人独立预后因素(P<0.05)。见表2。

3.预测模型的构建:病人年龄、T分期、M分期、手术、放疗、组织学分级,肿瘤直径是GBC病人独立预后影响因素,将其构建列线图(图1)。并构建网页版GBC病人的预后模型(https://seeryixueliexiantu.shinyapps.io/GBCshengcunyuhou/),见图2。

4.预测模型的验证:在训练集中,CI值为0.735(95%CI=0.721～0.749),1、3、5年总生存期(OS)的AUC值分别为0.821、0.820和0.833。在验证集中,CI值为0.733(95%CI=0.711～0.755),1、3、5年OS的AUC值分别为0.816、0.807和0.827)。见图3。GBC病人OS列线图的校准曲线表明模型吻合性高。见图4。

图3 A:训练集1、3、5年OS的ROC曲线;B:验证集1、3、5年OS的ROC曲线

图4 A:训练集1年OS校准图;B:训练集3年OS校准图;C:训练集5年OS校准图;D:验证集1年OS校准图;E:验证集3年OS校准图;F:验证集5年OS校准图

5.列线图与AJCC分期比较:决策曲线表明,列线图在预测OS方面比AJCC分期系统有更大的净收益。见图5。在训练集和验证集中,根据列线图将病人分为高风险和低风险组。两组Kaplan-Meier生存曲线结果显示,低风险病人的预后比高风险组好(P<0.05)。见图6。

图5 A:训练集1年的决策曲线;B:训练集3年的决策曲线;C:训练集5年的决策曲线;D:验证集1年的决策曲线;E:验证集3年的决策曲线;F:验证集5年的决策曲线

图6 A:训练集GBC病人K-M生存曲线;B:验证集GBC病人K-M生存曲线

讨论

GBC起病隐匿、侵袭性强,预后较差。本研究利用SEER数据库GBC病人临床数据,建立GBC病人预后预测模型,指导临床诊治。

通过分析发现,GBC病人预后与年龄、T分期、M分期、组织学分级、放疗、手术以及肿瘤大小相关,与以往的研究结果一致[6-7]。T分期是GBC病人预后的最重要因素,T分期越高,肿瘤浸润深度越深,GBC病人的预后越差,与Xiao等[8]和Chen等[9]的结果一致。有研究表明,肿瘤部位是GBC病人预后的独立危险因素[10-11],发生于胆囊颈部的肿瘤较胆囊底体部的肿瘤预后差。张东等[12]将胆囊肿瘤部位分为腹腔型、肝脏型、肝门型及混合型,结果表明,腹腔型GBC病人中位生存期优于其他3型。第8版AJCC分期将GBC分期进行了更新,将T2期细分为T2a期和T2b期,二者分别指肿瘤位于腹膜侧及肝脏侧,二者的生存时间、手术切除范围等均有差异[13]。GBC病人年龄越大预后越差,这可能是老年人身体机能退化,对治疗耐受力低所致。

既往认为,手术是GBC唯一有效的治疗方式,近年研究发现,化疗、靶向治疗、免疫治疗、以及放化疗等综合治疗可改善GBC病人的预后[14]。本研究表明,手术和放疗是GBC病人的重要预后因素,但化疗并不是预后因素,这可能是GBC对化疗不敏感。Fang等[15]认为,组织学分级越高,GBC发生肝转移的可能性越高。肿瘤组织学分级越高,肿瘤侵袭性越强,浸润范围越广,转移风险越高,预后也就越差。淋巴结转移是GBC最常见的转移方式,被认为是GBC病人重要的预后因素[8]。本研究中,N分期不是GBC病人的独立预后因素。这可能是因为SEER数据库中N分期采取的是第7版AJCC分期系统。第7版AJCC分期系统中,N分期以淋巴结转移部位分级。第8版AJCC分期对GBC N分期进行了更新,以转移淋巴结个数分级。这两种分级方式很容易受到清扫淋巴结个数影响,在实际临床工作中,由于病人个体、手术方式,医师技术水平的差异,很难保证所有病人都能得到足够的淋巴结清扫。目前,根治性手术是GBC主要治疗方法,然而淋巴结的清扫范围仍有争议[16]。这些都可能导致N分期出现偏倚,所以AJCC分期系统中N分期仍需进一步的改进才能更好地预测GBC病人的预后。相比于N分期,有学者提出GBC周围转移淋巴结对数概率预测GBC的预后效果更好[8,17]。

训练和验证集中第1、3,5年的AUC值分别为0.821、0.820,0.833和0.816、0.807,0.827,说明我们的列线图在预测GBC病人预后方面具有良好的预测性能。校准曲线表明,列线图预测模型实际曲线与预测曲线具有较高的吻合性。决策曲线结果表明,在预测GBC生存结局方面,我们的列线图比第7版AJCC分期系统具有更好的临床价值和效用。我们构建了网页版预测模型,在临床工作中更便于医生和病人交流。

本研究是回顾性分析GBC病人预后,不可避免出现选择偏倚;其次,SEER数据库中肿瘤分期系统老旧,并缺乏部分重要的临床信息,如肿瘤标志物、肿瘤部位、具体手术方式、详细的化疗方案和剂量等,这些有可能都是影响GBC病人的预后的重要因素;SEER数据库是国外的临床数据,需要国内病人的临床数据进一步完善并验证该模型。

综上所述,本研究通过对2583例GBC病人的回顾性分析,建立了GBC病人预后预测模型,该模型具有较高的准确性和可靠性,可能为临床医生预测病人的预后提供帮助。