关于伦理委员会是否应作为同情用药审查主体的探讨*

耿 希，顾翠峰，马俊坚

（上海中医药大学附属曙光医院伦理委员会办公室，上海 201203）

20 世纪70 年代，美国提出“新药扩大使用”的概念，即“同情用药”，允许在无法有效治疗患者疾病的情况下，通过特殊程序，在临床试验之外使用未经批准的药物治疗疾病，彼时已有大量患者获得了未上市的心血管药物、抗病毒药物和抗肿瘤药物［1］。自1987 年起，美国通过多次出台和修订法规，形成了完善的个体或群体使用同情用药的实施细节［2］。总结来说，同情用药的应用对象一般需要具备三个特征：第一，患有严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病；第二，不能用已上市的药物进行满意的治疗；第三，没有资格参加正在开展的临床试验。此后，越来越多的国家开始重视这一问题，相继出台法规使同情用药合法化，然而，这种治疗方式涉及许多伦理、法律、科学和公共健康等方面的复杂问题，谁来审查谁来批准没有统一定论。我国于2017 年提出“同情用药”，并且在以上三个条件之外，对应用场景也作出了限制：必须在开展临床试验的机构内使用［3］。

临床研究必须经伦理委员会批准后开展是国际上认可的研究准则，但同情用药针对的是临床治疗行为，而非研究行为，在国家也未对其审查和批准作出明确规定的情况下，伦理委员会作为审查主体是否合适？本文将对此种情况作以探讨。

1 同情用药制度梳理

我国最早将“同情用药”称作“拓展性临床试验”，也叫“拓展性同情使用临床试验用药物”，首次提出这一概念是在2017 年10 月8 日，中共中央办公厅、国务院办公厅联合发布的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》中。

其后，2017 年12 月20 日，原国家食品药品监督管理总局办公厅发布《拓展性同情使用临床试验用药物管理办法（征求意见稿）》，从总则、基本要求、申请与审批三个章节对拓展性同情使用临床试验用药物进行了较为详细的规定，当中提出，注册申请人提交申请后，应由药审中心进行审查与批准，但该法规尚未定稿。

2019 年12 月1 日正式生效的《中华人民共和国药品管理法》中提及，经审查、知情同意后可以在开展临床试验的机构内用于其他病情相同的患者，但并未规定由谁来审批。

2022 年5 月9 日，国家药品监督管理局发布《中华人民共和国药品管理法实施条例（修订草案征求意见稿）》，将《药品管理法》中的“经审查、知情同意后”解释为“经伦理委员会审查同意后”，第一次提出由伦理委员会承担同情用药的审查，但同样未定稿。见表1。

表1 我国“同情用药”相关制度梳理

由此可见，在我国相关的制度法规中，已生效的法律法规仅定义了应对同情用药进行审查，但未明确审查的主体；上述两份“征求意见稿”虽然各自提出了应经过“药审中心”“伦理委员会”审查的要求，但审核什么内容、谁来承担主要审查责任等细则尚未确定，两份“征求意见稿”的要求也并不统一。所以，从法律合规与监管的角度来看，目前暂无生效的制度来明确同情用药的审查主体与审查要求［4-6］。

相对而言，美国、加拿大、澳大利亚以及大多数欧盟国家，都早于我国出台了同情用药的法规，其中相同的是都需要经过国家行政机关的审查，但关于是否必须经过伦理委员会的批准，却有很大差异。例如在美国、西班牙、意大利等国家，伦理委员会的审查是必需的，但在加拿大、英国、法国和德国等国家，伦理审查是无需或非必需的［7-9］。

2 审查主体的讨论

虽然临床研究必须经过伦理委员会的批准已成为共识，但在同情用药方面却并非如此。从国外法规梳理中可以看出，有很多国家未将同情用药视作临床研究，仅需行政机关审批即可开始执行，其核心主张是同情用药作为治疗不存在伦理争议。然而，用药过程产生的数据也有可能作为药物安全性和有效性的参考，以及产生其他可能的收益，这就导致医生或研究者可能会因为不可控因素，盲目选择同情用药，从而造成临床试验阶段药物的滥用，侵犯患者的合法权益，这就必然需要一个有经验的实体来对同情用药进行监管和审查。

为了有效探讨找出合适的审查主体，首先要对同情用药的特点进行总结。

2.1 同情用药的特点

2.1.1 临床治疗和研究的独特结合

《赫尔辛基宣言》第三十七条单独列出了关于临床实践中未被证实的干预措施：“在个体患者的治疗过程中，若尚没有被证明有效的干预措施，或其他已知干预措施已经无效，医生在寻求专家意见后，并得到患者或法定代理人的知情同意后，如果根据自己的判断，该干预措施有望挽救生命、重获健康或减少痛苦，那么医生可以采用未被证实的干预措施。继而对该干预措施进行研究，旨在评价其安全性和有效性。无论何种情况，新信息都应被记录，并在适当情况下将其公开。”《赫尔辛基宣言》并未明确提及使用未经证实的干预措施必须经过伦理审查，且表示这是个体患者的治疗过程，但作为国际广泛认可和使用的最为重要的人类医学研究伦理准则，又意味着这种措施可以被认为是一种特殊的研究。

因此，究竟是治疗还是研究？从实践来看，同情用药主要是用研究药物治疗患者的疾病，即为了患者的直接治疗益处（区别于临床试验的社会受益），是一种出于治疗目的而采取的措施，因此，本质上它是一种治疗，而非生物医学研究。但同时，同情用药与临床试验也可谓相似，因为它涉及使用尚未证实其有效性和安全性的研究药物，使用过程中也能够为研究药物提供一定的有效性和安全性数据。

2.1.2 缺乏安全性和有效性支撑

研究［10］发现，一种药物在临床试验中最终获批的总体概率低至11.83%。阶段转换概率估计为59.52%（Ⅰ-Ⅱ期）、35.52%（Ⅱ-Ⅲ期）、61.95%（Ⅲ期-新药申请/生物制品许可申请（NDA/BLA）提交）和90.35% （NDA/BLA 提交-NDA/BLA 批准）。另一项对640 种处于后期临床开发阶段的试验药物的研究［11］显示，54% 的药物在关键临床试验期间或之后失败；大多数失败是因为疗效不足（57%）或安全性问题（17%）。

同情用药可以发生在药物临床试验的各个阶段，因此，其使用安全性和有效性等同于临床试验各个阶段的安全性和有效性。即使大部分同情用药都在Ⅲ期临床试验中或完成后实施［12］，其药物也有将近一半的概率无法上市，而安全性和有效性的缺乏是药物研发失败最主要的原因。

2.1.3 风险和受益认识不足

由于临床试验阶段关于药物的安全性和有效性数据十分有限，因而即便是医生也难以对其风险和收益作出准确的判断，只能基于现有的数据以及临床诊疗经验进行预估。那么，对于因现有药物无法提供有效治疗，从而不得不求助于临床试验阶段药物的患者来说，一个很显然的预期是，他们会因为迫切的心情和缺乏专业知识，对试验阶段药物的风险产生明显的低估，并放大其可能的受益。

医患双方的天然不对等性，就会导致如果医生未能履行足够的分析和预估，或在未能充分考虑现有成熟治疗方案的基础上因其他原因推荐临床试验阶段的药物时，患者有可能产生风险和受益认识偏差。

2.2 伦理委员会的角色和职责

伦理委员会的主要目的是保护研究参与者的尊严、安全和合法权益，除了保证研究符合伦理要求，还要保证科学性，科学性是研究存在价值的必要前提，也是合法的必要前提。审查的内容包括但不限于：研究者的资格经验和技术能力等是否符合研究要求、风险受益比是否合理，知情同意书提供的有关信息是否充分和通俗易懂、参与途径是否公平、个人信息保密措施是否充分、是否存在利益冲突等。如果没有伦理审查，研究参与者可能暴露于不必要的风险中。

2.3 伦理委员会作为同情用药审查主体的可能性

在同情用药过程中，由于患者对于同情用药风险和受益的认识不足，无论将其看作研究还是治疗，知情同意都是开展同情用药时最重要的部分。而伦理委员会在审查知情同意书方面具有丰富的经验，对于知情同意书中应包含的所有要素，例如药物前期研究背景、入排标准、治疗方案、可能的风险和受益等，都清楚其相应的伦理审查要点，能够确保治疗主要是为了患者的利益。

同时，考虑到同情用药过程中患者的特殊情绪，更应该对知情告知的过程进行审查和管理，确保医生选择临床试验药物的必要性，以及药物本身作为研究过程产物的不确定性等信息都被充分地传递给患者，确保其知晓可能存在的所有风险，以便作出正确的选择。因此，从知情同意的角度来看，笔者认为伦理委员会应当作为同情用药的审查主体。

2.4 伦理委员会的具体操作

同情用药的性质决定伦理委员会必须采用紧急审查方式，以加快审查时间，在最短时间内出具审查意见，不成为患者治疗的阻碍。同时，基于上文所述同情用药的特点，伦理委员会无法将其视作常规的临床研究进行全面审查，也无法准确评估其科学性，这就要求医生全面把握治疗方案的可行性，伦理委员会发挥其特长，着重审查医生资质、知情同意和利益冲突等。

2.4.1 审查医生资质

首先要对作出同情用药决定的医生资格进行审查。任何药物在使用中都可能存在副作用或并发症的风险，尤其是安全性和有效性还未经证实的研究药物，其使用对象通常还是患有严重或危及生命的疾病，因而，这就要求医生必须在该领域是十分专业的，拥有丰富的临床诊疗经验，经其判断现有的诊疗方案或上市药物确实无法对患者进行医治，但凡有任何经过批准的可能的治愈机会，都不可使用未上市药物。评估医生是否专业可以通过其教育背景、执业资格、研究经验和临床经验等方面综合考虑，如仍有顾虑，还可采取同行评议的方式，向其他同行专家咨询该医生的专业水平和能力。此外，作出同情用药判断的医生还应提供临床研究管理规范和研究伦理方面的培训记录以及研究经历，具有研究者的资格，才能在治疗和伦理之间做好平衡，保障研究参与者的权益。

2.4.2 审查风险受益比

当同情用药的有效性和安全性还不确定时，伦理委员会需要更加谨慎地评估风险和受益，应当基于已有的研究数据，来评估药物可能存在的安全问题，例如副作用、不良反应、药物相互作用、并发症等，以及潜在的安全问题，如药物的毒性、致癌性和致畸性；同时评估药物可能的疗效，可以通过动物实验或早期临床试验数据判断；还要考虑患者自身的情况，根据患者的年龄、病史、治疗经过、依从性等信息来评估治疗方案的可行性。

伦理委员会只有在充分认识以上安全性、有效性和可行性后，才能从第三方视角帮助患者进行必要的风险受益评估。

此外，还可以参考同情用药受众范围来评估，例如，群体性用药应尽量在药物完成Ⅲ期临床试验后使用，此时的药物已有一定量的安全性和有效性数据支撑。如果同情用药对象为单独的个体，在患者充分知情理解的基础上，处于早期临床试验的药物也可以接受。

2.4.3 审查知情同意书

有研究［13］表明，当患者病情严重时，推理和理解能力可能会下降，决策更容易受到影响。这不仅是由于他们的身体状况，更是由于严重疾病对精神的影响［14］。因此，对于已经用尽所有经过批准的治疗手段却无效的患者，很容易将试验药物当作最后一根稻草，作出理性的决定会更加困难，无法冷静地估计治疗结果，从而高估其潜在益处，并低估可能的风险。因此，同情用药最重要的内容就是知情同意。伦理委员会必须严格审查知情同意的各个要素，在确保知情同意书避免使用专业化术语或难以理解的语言的前提下，必须包含用药目的、药物的用法和疗程、试验药物现有的研究进展（不确定的安全性和有效性）、所有可能的受益和风险等；当用药对象为弱势群体时，还应评估其理解能力，并采用与其相应的告知方式，保证患者充分知情，并在信息充分的基础上自主决定是否接受研究治疗，不受压力或胁迫。

2.4.4 审查利益冲突

同情用药涉及不同利益相关者，例如患者、医生、药厂等。在审查同情用药的实施过程中可能存在利益冲突时，伦理委员会需要进行多方面考虑，例如：医生推荐同情用药是否因为同情患者而非出于治疗目的，医生是否为了探索新的诊疗方案而忽略了试验药物的风险，医生与药厂是否有经济关联因而为了推广药物选择同情用药，同情用药的决策过程是否透明，是否存在医生和医院的利益优于患者的情况……伦理委员会要考虑医生、医院和患者三方的利益是否一致，要确保同情用药的决策是以患者利益为出发点，避免存在过度治疗的情况。

3 小结

虽然我国仅有的几项同情用药的法规中未对审查主体进行明确，但基于本文的讨论，笔者认为，伦理委员会的审查和批准是必需的。在同情用药的审查中，伦理委员会作为一个独立机构，其职责包括确保同情用药的使用是在合乎伦理的情况下进行的，并且符合科学规范和公共利益。虽然伦理委员会是否应当成为同情用药必需的审查主体存在争议，但在实操层面，伦理委员会却又被默认了其必不可少的审查责任。因此，在未来的同情用药制度建设和审查实践中，应该进一步强化伦理委员会的作用和职责、细化操作流程，以确保患者权益、科学规范、公共利益和伦理原则等方面的平衡。