肠易激综合征及其亚型与胆囊结石的相关性分析

王广祥，董昌昊，李超，冼锐，崔立红*

1南方医科大学第二临床医学院，广东广州 510280；2解放军总医院第一医学中心消化内科，北京 100853

胆囊结石是由于胆汁中胆固醇或胆红素异常升高而产生的结石，是临床上较为常见的一种胆囊疾病，全球患病率为10%～20%[1]。胆囊结石可导致严重的、可能危及生命的并发症，如急性胆囊炎、急性胆管炎及胆源性胰腺炎等。胆囊结石还与糖尿病、高血压、心血管疾病、胃肠道肿瘤等常见慢性病的发病率及病死率增高有关[2-7]。肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)是一种脑肠轴异常疾病，主要表现为慢性腹痛伴肠功能紊乱[8-9]，是常见的功能性肠病之一[10-11]。国外已有研究探讨IBS与胆囊结石的关系[12-14]，而国内关于IBS与胆囊结石之间关系的报道较少。胆囊结石与IBS 有共同的危险因素，如高脂饮食、遗传因素、女性、肠道菌群紊乱等[15-17]。是上述危险因素共同导致了二者的发生，还是IBS 促进了胆囊结石的发生，目前尚存在争议。本研究通过超声检查的方法诊断胆囊结石，并探讨IBS与胆囊结石之间的相关性。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2019 年1 月1 日-2023 年3 月31 日于解放军总医院第六医学中心消化内科就诊的患者556 例，其中IBS 组161 例，非IBS 组395 例。IBS 诊断依据2016 年罗马Ⅳ诊断标准：诊断前至少出现症状6个月，近3个月内腹痛频率至少为1周出现1 次，且腹痛与以下两种或两种以上症状有关：(1)排便；(2)排便频率改变；(3)大便性状改变。纳入标准：(1)年龄18 岁以上；(2)临床资料完整；(3)结肠镜检查未见器质性病变。排除标准：(1)合并消化道器质性病变如肿瘤、炎症性肠病等；(2)合并其他可引起胃肠功能异常的器质性疾病，如糖尿病、高血压、甲状腺疾病、慢性肝病、神经系统疾病等；(3)合并其他可引起胆囊结石的肠道疾病及胆道感染等；(4)2 周内曾使用任意解痉药、促胃肠动力药、止痛药、抗生素、抗抑郁药、非甾体抗炎药，或3个月内曾服用糖皮质激素、免疫抑制剂、胆汁酸螯合剂等；(5)严重心、肝、肾及代谢性疾病或既往有腹部外伤及手术史；(6)近期出现体重减轻、黑便、贫血等其他报警症状；(7)不能表达主观不适症状或合并严重精神疾病；(8)妊娠及哺乳期；(9)未按规定进行饮食准备或不能配合完成其他检查。

1.2 研究方法 由专业医师对研究对象进行问卷调查及体格检查，获取其性别、年龄、身高、体重、血压、吸烟史及饮酒史等资料，并计算体重指数(BMI)。采集隔夜空腹8～10 h的静脉血标本，检测空腹血糖(FPG)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、总胆汁酸(TBA)、直接胆红素(DBIL)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、谷氨酰胺转肽酶(GGT)、碱性磷酸酶(ALP)、血清总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、前白蛋白(PA)水平。患者空腹12 h，取仰卧位或左侧卧位，由超声医师使用彩色多普勒超声诊断仪扫查胆囊内有无结石。根据Bristol 粪便性状量表，将Bristol 1 型、2 型占排便量＞25%且Bristol 6型、7型占排便量＜25%的IBS 患者归为便秘型IBS；将Bristol 1型、2型占排便量＜25%且Bristol 6型、7型占排便量＞25%的IBS患者归为腹泻型IBS。根据2021年WHO 的年龄分期标准将入组患者分为以下3 组：20～44 岁为青年组，45～59 岁为中年组，60～83 岁为老年组。根据BMI 将入组患者分为以下4 类：偏瘦(BMI＜18.5 kg/m2)，正常(BMI为18.5～24.9 kg/m2)，超重(BMI为25.0～29.9 kg/m2)，肥胖(BMI≥30.0 kg/m2)。

1.3 统计学处理 采用SPSS 24.0 软件进行统计分析。计量资料以±s 表示，两组间比较采用t 检验，计数资料以例(%)表示，两组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法；采用二元logistic回归分析胆囊结石的独立危险因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料 本组556 例患者年龄20～83(52.9±11.4)岁；其中男278 例(50.0%)，女278 例(50.0%)；青年组130 例(23.4%)，中年组250 例(45.0%)，老年组176例(31.7%)；BMI为(23.33±2.81) kg/m2；偏瘦24例(4.3%)，正常377 例(67.8%)，超重150 例(27.0%)，肥胖5 例(0.9%)；有慢性吸烟史102 例(18.3%)；有长期 饮 酒 史 103 例(18.5%)； 收 缩 压(124.93±11.34) mmHg，舒张压(74.80±8.78) mmHg。合并胆囊结石90 例(16.2%)，其中泥沙样结石9 例(1.6%)，充满型结石6例(1.1%)，单纯型胆囊结石75例(13.5%)。胆囊单发结石26 例(4.7%)，多发结石64 例(11.5%)；结 石 大 小(1.38±0.39) cm。FPG(5.22±0.62) mmol/L，TC(4.98±1.12) mmol/L， TG(1.39±0.88) mmol/L，HDL-C(1.37±0.35) mmol/L，LDL-C(2.73±0.79) mmol/L，TBA(4.35±3.82) μmol/L，TP(68.21±6.09) g/L，ALB(41.53±7.98) g/L， PA(260.51±66.33) mg/L， DBIL(2.57±1.61) μmol/L， ALT(20.5±14.75) U/L， AST(21.78±12.46) U/L， GGT(27.89±29.10) U/L， ALP(70.52±21.08) U/L。

2.2 IBS 组与非IBS 组临床资料及实验室指标比较IBS 组BMI、血TBA、TC 水平及吸烟、胆囊结石比例高于非IBS 组，差异有统计学意义(P＜0.05)。两组性别、年龄、饮酒史、SBP、DBP、FPG、TG、HDL-C、 LDL-C、 TP、 ALB、 PA、 DBIL、 ALT、AST、GGT、ALP差异均无统计学意义(P＞0.05，表1)。

表1 IBS组与非IBS组患者临床特征及实验室指标比较Tab.1 Comparison of clinical characteristics and laboratory indexes between IBS group and non-IBS group

2.3 IBS 组与非IBS 组胆囊结石特征比较 IBS 组中泥沙样结石及单纯型胆囊结石比例高于非IBS 组，差异有统计学意义(P＜0.05)；两组单发或多发结石比例、充满型结石比例及结石大小差异均无统计学意义(P＞0.05，表2)。

表2 IBS组与非IBS组患者胆囊结石特征比较Tab.2 Comparison of gallbladder stone characteristics between IBS group and non-IBS group

2.4 单因素logistic回归分析胆囊结石的影响因素以是否有胆囊结石为因变量，以年龄、性别、吸烟史、饮酒史、BMI、SBP、DBP、FPG、TC、TG、HDL-C、 LDL-C、 TBA、 TP、 ALB、 PA、 DBIL、ALT、AST、GGT、ALP、IBS 为自变量进行单因素logistic 回归分析，结果显示，年龄、BMI、TC、TBA、DBIL、ALT、AST 及是否罹患IBS 是胆囊结石的影响因素(P＜0.05，表3)。

表3 单因素logistic回归分析胆囊结石的影响因素Tab.3 Univariate logistic regression analysis on the influencing factors of gallbladder stone

2.5 多因素logistic回归分析胆囊结石的危险因素以是否有胆囊结石为因变量，将上述单因素logistic回归分析中P＜0.2 的指标(年龄、收缩压、BMI、FPG、TC、TBA、TP、ALB、DBIL、ALT、AST、GGT、是否伴有IBS)作为自变量进行多因素logistic回归分析，结果显示，年龄、BMI、TBA、TC 水平及合并IBS 是胆囊结石的独立影响因素(P＜0.05，表4)。

表4 多因素logistic回归分析胆囊结石的影响因素Tab.4 Multivariate logistic regression analysis on the influencing factors of gallbladder stone

2.6 不同亚型IBS 患者胆囊结石患病率比较 本研究161例IBS患者中，腹泻型IBS 114例，其中胆囊结石26 例(22.8%)；便秘型IBS 47 例，其中胆囊结石11 例(23.4%)；395 例 非IBS 患 者 中 胆 囊 结 石53 例(13.4%)。腹泻型IBS组的胆囊结石患病率高于非IBS组，差异有统计学意义(χ2=5.948，P＜0.05)。便秘型IBS 组与非IBS 组的胆囊结石患病率差异无统计学意义(χ2=3.383，P＞0.05)。

3 讨 论

胆囊结石是临床常见疾病之一，可引起胆道并发症，如胆囊炎及胆源性胰腺炎，与胆管肿瘤的发生亦密切相关。国外研究发现，IBS 患者较非IBS 患者胆囊切除率高[18]，可能反映了IBS 患者罹患胆结石的风险增加[13-14]。目前，国内关于IBS与胆囊结石之间的关系研究甚少，且关于不同亚型IBS 与胆囊结石之间的关系尚不清楚。本研究探讨了IBS 与胆囊结石间的关系，结果提示，IBS患者胆囊结石患病率高于非IBS患者。Logistic回归分析发现，BMI、年龄、TBA、TC 及合并IBS 是胆囊结石的独立影响因素，可能与IBS患者BMI、TBA及TC水平升高有关。

现在，随着生活条件逐渐改善，人们的饮食习惯及生活方式也发生了改变，胆囊结石的患病率也在逐渐升高。本研究中胆囊结石患病率为16.2%，与Su 等[19]的报道基本一致。当胆汁中胆固醇稳态受到影响，如肝脏向胆汁中过多地分泌胆固醇导致胆汁过饱和、胆固醇成核/结晶加速、胆囊运动缺陷、肠道胆固醇吸收增加及LITH基因表达，则会促进胆囊结石形成[16]。除了胆固醇代谢异常，胆色素及胆汁酸代谢异常也是胆囊结石发病的基础[20]。本研究发现，IBS患者胆囊结石的发生率为23.0%，高于非IBS患者的13.4%，且合并IBS 是胆囊结石发生的独立危险因素，与de Jong 等[12]的报道一致。另外，本研究进一步分析IBS 亚型与胆囊结石之间的关系发现，腹泻型IBS与胆囊结石相关。关于IBS与胆囊结石之间关联的生物学机制尚不清楚，目前认为可能与体内胆汁酸、胆固醇等代谢过程异常，肥胖，慢性炎症，以及肠道菌群失调等有关。

IBS患者的胆囊结石风险增加可能与胆囊收缩功能异常有关，从而不利于胆汁的排泄，更容易发生胆固醇类结石[21]。泥沙样结石作为临床中一种较为常见的结石类型，其结石直径≤3 mm，容易堵塞胆囊管或胆总管引起梗阻性黄疸及胆源性胰腺炎等。本研究中，泥沙样结石在IBS 组中的患病率较非IBS组高，考虑与IBS 患者胆囊收缩功能异常有关[21-22]。另外，有研究显示腹泻型IBS 患者存在肝肠循环障碍导致胆汁酸吸收不良[23]，最后可引起胆汁中胆固醇过饱和及胆囊结石的发生[24]。而肠道中剩余的大量胆汁酸则可进一步溶解DBIL并促进其吸收，从而增加胆囊形成胆色素结石的风险[25]。法尼醇受体(FXR)-成纤维细胞因子19(FGF19)环路是调控胆汁酸合成、转运并维持其稳态的关键信号。Zhao 等[26]发现，腹泻型IBS 患者存在胆汁酸代谢紊乱可能与其体内的FXR-FGF19 信号降低有关。FXR-FGF19 信号可通过下调肠上皮细胞中胆固醇转运蛋白(NPC1L1)的表达来抑制肠道对胆固醇的吸收[27]。此外，FXR信号可通过调节胆汁酸的疏水性来促进胆固醇的排泄，从而抑制胆固醇结石的形成[28]，并减少胆固醇晶体沉淀[28]。因此，腹泻型IBS患者体内FXR-FGF19信号下调通过影响胆汁酸、胆固醇及胆色素代谢而影响胆囊结石形成。Bergheim 等[29]研究发现，胆囊结石患者回肠末端顶端钠离子依赖性胆汁酸转运蛋白(ASBT)及回肠脂质结合蛋白(ILBP)表达减少，导致胆汁酸重吸收减少及粪便中初级胆汁酸含量增加。肠道中初级胆汁酸的总量增加会导致患者的结肠传输加快进而引起腹泻症状，从而参与IBS 的发病[30-31]。有研究表明IBS患者血清及粪便中的初级胆汁酸水平与腹痛症状呈正相关[32]。因此，胆囊结石患者也可能通过引起胆汁酸代谢紊乱在IBS 的发病中发挥重要作用。

腹泻型IBS 患者胆囊结石的发生还可能与肠道菌群失调及肠黏膜炎症有关。胆囊结石患者的粪便微生物组成与健康对照组有显著差异，其中胆囊结石患者的7α脱羟基细菌较健康人增加，而该细菌属于梭状芽孢杆菌属。此外一项大型临床研究同样也发现梭状芽孢杆菌的丰度在腹泻型IBS 患者中显著增加并进一步诱导胆汁酸排泄增加[26,33-34]，从而可能进一步促进胆囊结石的形成。有研究提出，腹泻型IBS患者体内的免疫系统及局部肠黏膜炎症反应均被激活，血液中的单核细胞及巨噬细胞产生的促炎细胞因子白细胞介素(IL)-1、IL-8、IL-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α 及IL-17 水平也升高，而抗炎细胞因子IL-10水平降低[35-37]。Liu等[38]研究表明，胆囊结石的发生发展与IL-10、IL-12、IL-13等细胞因子的表达水平升高明显相关。虽然有研究报道肥胖是胆囊结石的危险因素[16]，但肥胖与IBS 之间的潜在联系尚未得到很好的界定[39]。本研究发现BMI 升高是胆囊结石的危险因素。Sadik 等[40]发现BMI 与IBS 症状的严重程度呈正相关。关于肥胖与IBS 之间的关系仍需进一步研究。

综上所述，IBS 患者的BMI、TC、TBA 水平明显升高，是胆囊结石发生的独立危险因素，并且IBS与胆囊结石的发生独立相关。腹泻型IBS 患者胆囊结石患病率增高。IBS与胆囊结石间的关系及作用机制还需进一步研究。