血清HCY、CRP及 LDH在鼻咽癌患者中的水平及意义*

陈秀勤,潘美秀,蒙秀坚,麦莹莹,汤敏中

广西壮族自治区梧州市红十字会医院检验科,广西梧州 543000

鼻咽癌是头颈部最常见的恶性肿瘤之一,具有恶性程度高、易转移及早期症状不明显的特点,因此,专家们提出鼻咽癌标志物的开发、应用、评价和完善是关键步骤,多分子标志物有望用于鼻咽癌患者预后和疗效的预测[1]。同型半胱氨酸(HCY)是蛋氨酸循环的中间产物,研究发现HCY不仅是心脑血管疾病发病的重要风险因素,在结直肠癌、恶性淋巴瘤等多种肿瘤患者血浆中HCY水平亦有显著升高,是致癌的一个危险因素[2-4]。C反应蛋白(CRP)是一种炎症标志物,慢性感染组织在炎症环境发生癌变的危险程度增加,大量研究表明,CRP水平与人类多种恶性肿瘤有关[5-6]。乳酸脱氢酶(LDH)是糖酵解代谢途径中的关键酶,肿瘤细胞的糖代谢存在瓦博格效应,这是细胞在恶变过程中最为基础的代谢改变之一,即其不同于正常的细胞,这些肿瘤细胞以无氧酵解作为获得能量的方式,当患者发生癌变时血清中的 LDH 水平会升高[7],因此,血清LDH水平在多种不同癌症的诊断、疗效及预后判断中有重要的临床意义。本研究探讨鼻咽癌患者中血清HCY、CRP及LDH水平的变化,分析血清HCY、CRP及LDH在不同临床分期的鼻咽癌患者中的水平差异,旨在为鼻咽癌的病情评估及临床治疗提供帮助。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2021年12月至2022年7月在本院诊治、均经病理检查确诊且为首次确诊未接受抗肿瘤治疗的222例鼻咽癌患者作为鼻咽癌组,其中男171例、女51例,年龄16～84岁、中位年龄51岁,TNM分期:Ⅰ～Ⅱ期13例、Ⅲ期88例、ⅣA期99例、ⅣB期22例。选择同期收治的102例鼻咽炎患者作为鼻咽炎组,其中男73例、女29例,年龄14～81岁、中位年龄49岁。选择同期100例体检健康者作为对照组,其中男73例、女27例,年龄17～84岁、中位年龄51岁。鼻咽癌组、鼻咽炎组及对照组在性别组成、年龄方面比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。本研究经本院医学伦理委员会批准(LL2021-106)。所有研究对象对本研究均知情同意并签署知情同意书。

鼻咽癌诊断标准:参照《中国鼻咽癌分期2017版:2008鼻咽癌分期修订专家共识》[8]中的相关标准,且经病理检查确诊。鼻咽癌临床分期参照2002年国际抗癌联盟(UICC)标准[9]。纳入标准:符合鼻咽癌诊断标准;初诊且未接受放化疗的患者。排除标准:合并感染、严重贫血、严重肺结核等疾病;妊娠期或哺乳期女性;存在严重心、肝、肾疾病及自身免疫性疾病;合并其他类型肿瘤;存在精神病。

1.2方法 采集所有受试者外周静脉血5 mL,以3 000 r/min离心5 min分离血清。在德国罗氏Cobas c 702全自动生化分析仪上,以HCY测定试剂(酶循环法)检测血清HCY水平,试剂盒购自北京九强生物技术股份有限公司。在德国罗氏Cobas c 702全自动生化分析仪上,以LDH检测试剂(比色法)检测血清LDH水平,试剂盒购自罗氏公司。在美国IMMAGE 800 特定蛋白分析仪上,以CRP检测试剂(免疫比浊法)检测血清CRP水平,试剂盒购自贝克曼库尔特(美国)股份有限公司。

1.3统计学处理 采用SPSS 20.0进行数据分析。不符合正态分布的计量资料以中位数(四分位数)[M(P25,P75)]表示,多组间比较采用Kruskal-WallisH检验,多组间两两比较采用Mann-WhitneyU检验;采用Spearman相关分析血清HCY、CRP和LDH水平与鼻咽癌TNM分期的相关性。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1各组血清 HCY、CRP及LDH水平比较 3组HCY、CRP水平比较,差异均有统计学意义(P<0.001);鼻咽癌组血清HCY水平明显高于鼻咽炎组、对照组,差异均有统计学意义(P<0.001);鼻咽炎组、鼻咽癌组血清CRP水平高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.001)。3组间LDH水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 各组血清 HCY、CRP及LDH水平比较[M(P25,P75)]

2.2不同TNM分期鼻咽癌患者血清HCY、CRP及LDH水平比较 不同TNM分期鼻咽癌患者血清HCY、CRP及LDH水平比较,差异均有统计学意义(P<0.05),ⅣA、ⅣB 期鼻咽癌患者血清HCY、CRP及LDH水平明显高于Ⅰ～Ⅱ期(P<0.05)。见表2。

表2 不同TNM分期鼻咽癌患者血清HCY、CRP及LDH水平比较[M(P25,P75)]

2.3血清HCY、CRP和LDH水平与TNM分期的相关性分析 Spearman 相关分析显示,鼻咽癌患者血清CRP、LDH水平与TNM 分期呈正相关(r=0.231、0.212,P<0.01),但HCY水平与TNM 分期无相关性(P>0.05)。

3 讨 论

鼻咽癌的病因、病机复杂,临床症状不典型,大多数鼻咽癌患者在确诊时已处于中晚期,目前的治疗方法主要是放疗联合化疗,可取得一定效果,但治疗的精准性和特异性欠佳。目前鼻咽癌血清标志物检测已成为临床重要的诊疗方法之一,《鼻咽癌标志物临床应用专家共识》[1]中指出,血清HCY、CRP及LDH有望用于鼻咽癌病情评估和疗效预测。

HCY与细胞癌变的关系主要与HCY硫内酯的形成有关。HCY硫内酯的形成可造成细胞增殖性变化,如纤维化、血管内栓塞、胶原性炎症、鳞状上皮化增生、伴有角质化及上皮不典型增生等,导致细胞基因改变,进而出现癌性病变。临床研究发现,HCY通过参与肿瘤内血液系统从而促进肿瘤的发生、发展,并伴血液凝血异常,从而促进肿瘤细胞的生长和浸润[10-11]。本研究发现,与对照组及鼻咽炎组相比,鼻咽癌组血清HCY水平明显升高,不同TNM分期的鼻咽癌患者血清HCY水平比较,差异有统计学意义(P<0.05),ⅣA期、ⅣB期鼻咽癌患者血清HCY水平明显高于Ⅰ～Ⅱ期,提示HCY高水平可能是鼻咽癌发病的危险因素[12]。

由于鼻咽与外界直接相通,也是许多致病因子入侵的部位,因此鼻咽癌患者常伴随着慢性炎症,故检测CRP对鼻咽癌患者有较高的临床意义。CRP主要在肝细胞中合成,受到白细胞介素、肿瘤坏死因子-α等因子的调节。肿瘤细胞的异常表型通过诱导炎症细胞聚集,促进其释放细胞因子、炎症介质等物质,导致血管通透性增加,有利于肿瘤细胞的转化、浸润、转移[13-14]。本研究发现,与对照组相比,鼻咽癌组和鼻咽炎组血清CRP水平均有不同程度的升高,提示 CRP 对鼻咽疾病的初步诊断有一定的意义。本研究结果显示,Ⅰ～Ⅱ期、Ⅲ期、ⅣA期和ⅣB期鼻咽癌患者CRP水平中位数分别为0.185、0.272、0.308、0.594 mg/dL,鼻咽癌分期越晚 CRP 水平越高。根据《鼻咽癌UICC/AJCC分期(第8版)》,T4 代表的是肿瘤侵犯至颅内,有颅神经、下咽、眼眶、腮腺受累,以及(或)有超过翼外肌的外侧缘的广泛组织受累;N3 代表颈部淋巴结转移(不论侧数),且最大径>6 cm和(或)位于环状软骨下缘以下区域;M1代表有远处转移。本研究结果说明鼻咽癌原灶向晚期发展、淋巴结转移时患者血清CRP 水平会升高,提示CRP可能成为鼻咽癌患者病程进展的免疫学标志物[15-16]。

LDH 是人体糖无氧酵解和糖异生途径的重要酶,健康人血清中LDH 水平低,当细胞癌变时代谢增快、细胞坏死、细胞膜通透性改变等致使肿瘤组织的酶释放入血使 LDH 水平升高[17]。本研究结果显示,鼻咽癌组、对照组及鼻咽炎组血清LDH水平无明显差异,但是ⅣA、ⅣB 期鼻咽癌患者血清HCY、CRP及LDH水平明显高于Ⅰ～Ⅱ期。有学者发现当鼻咽癌出现转移时,治疗前或治疗后血清 LDH 水平升高的鼻咽癌患者,姑息性化疗治疗反应率和预后明显较鼻咽癌血清 LDH 水平正常的患者差,因此认为血清 LDH 有可能作为鼻咽癌预后判断及疗效监测的标志物[18],LDH水平升高也是多种晚期肿瘤预后不良的因素之一[19-20]。

综上所述,鼻咽癌患者可伴有血清HCY、CRP水平升高,不同TNM分期的鼻咽癌患者血清HCY、CRP及LDH水平也不尽相同,但总体是分期越晚HCY、CRP及LDH水平也越高,提示鼻咽癌患者高水平HCY、CRP及LDH可能是肿瘤原灶向晚期发展、向远处转移、向淋巴结转移的免疫学标记物,也可为临床评估病情提供参考。