年轻女性卵巢储备功能减退的现状及影响因素分析

周 妮,麻妙艳,乞艳华,高 美,邬晋芳*

(西安交通大学第二附属医院 a.妇产科;b.超声科,西安 710004)

卵巢储备功能减退(diminished ovarian reserve,DOR)是指卵巢内卵母细胞的数量减少和(或)质量下降,导致卵巢功能不足,引起生育力下降[1],其发生率约为10%,且呈逐年上升和年轻化趋势[2-3]。目前,DOR病因尚未明确,据多数文献报道[4-9],其可由遗传、自身免疫、感染、医源性、生活方式等多种因素引起。其中,年龄是公认的DOR影响因素,随着年龄增长,卵母细胞数量和质量下降是一种正常的生理现象,亦称为增龄性DOR。然而,卵巢功能的变化并不一定总是与生理年龄保持一致,特别是由于个体差异、社会、环境、饮食等多因素作用,越来越多的年轻女性发生DOR,且年轻女性的DOR往往容易被忽视,这会对女性生育能力带来严重且不可逆转的影响。因此,早期识别年轻女性发生DOR的影响因素具有重要意义。本研究通过分析低龄(<35岁)DOR女性的影响因素,为降低其发生率及精准识别高危人群提供帮助。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2018年1月至2021年12月于西安交通大学第二附属医院生殖医学中心就诊的年轻女性。纳入标准:(1)年龄<35岁;(2)就诊原因为备孕及优生优育检查;(3)如诊断DOR,需符合我国专家共识推荐标准[1]:①抗苗勒管激素(anti-Müllerian hormone,AMH)<1.1ng/mL;②两侧卵巢窦卵泡数(antral follicle counting,AFC)<5～7枚;③连续两个月经周期的基础卵泡刺激素(basic follicle-stimulating hormone,bFSH)≥10U/L,本研究以上述任何一项指标异常作为诊断DOR的标准。排除标准:不孕症、精神系统疾病、恶性肿瘤放化疗病史、家族遗传倾向。共收集1264例病例资料,剔除信息填写不全14例,最终纳入1250例。根据有无DOR分为两组,DOR 87例(DOR组),卵巢储备功能正常1163例(对照组)。本研究经医院伦理委员会批准(伦理批号:2023289)。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集 患者的一般资料,包括:民族、年龄、BMI、月经初潮时间、月经周期、月经量、痛经情况、流产史、分娩史、职业、受教育程度、婚姻状态、居住地、运动规律、睡眠状况(睡眠质量、睡眠时长、睡眠是否规律)、饮食状况(饮食口味、饮食种类)、工作状况(工作性质、工作时长、有无夜班)、精神状态(是否易焦虑、易怒、情绪低落等)、吸烟史、酗酒史、既往史(甲状腺疾病、子宫内膜异位症、盆腔手术史)。所有实验室资料的收集均来自本院电子病历系统,包括血红蛋白(HB),D-二聚体(D-D),肝功能,肾功能,血糖,血脂[总胆固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)],维生素D,同型半胱氨酸血症(homocysteinemia,HCY),血型。性激素指标及基础窦卵泡数:AMH、基础FSH、AFC。

1.2.2 检测方法 于月经来潮第2～3d抽取空腹外周静脉血5mL,3500r/min离心10min,提取血清。应用罗氏e411化学发光免疫分析仪检测AMH、bFSH,试剂盒为仪器配套试剂,严格按说明书操作。同期抽取外周静脉血5mL,常温静置30min,3000r/min离心5min收集血清,采用贝克曼全自动生化分析仪测定血清中肝功能、肾功能、血糖、TC、TG、HDL、LDL、维生素D及HCY的含量。抽取外周静脉血2mL置于EDTA抗凝管,3000r/min离心15min,采用STA-REvolution全自动凝血分析仪及配套试剂检测HB、D-D水平及血型。患者采血当日使用GE Voluson E8彩色多普勒超声诊断仪,选用二维凸阵探头,频率2～5MHz,记录双侧卵巢2～9mm的AFC。

2 结 果

2.1 一般资料比较 DOR组和对照组的BMI、月经周期、流产次数、运动规律、睡眠周期、睡眠时长、睡眠质量、饮食口味、工作类型、夜班工作、精神因素、吸烟及既往史比较,差异均有统计学意义(P<0.05),其余资料比较差异无统计学意义。见表1。

2.2 实验室指标比较 两组的AMH、AFC、bFSH、TC及LDL比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。两组的HB、D-D、TG、HDL、维生素D、HCY、血糖、肝功能、肾功能及血型比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组实验室指标比较

2.3 多因素logistic回归分析 将一般资料及实验室指标中单因素分析有意义的变量纳入多因素logistic回归分析,结果显示,BMI异常、流产次数(≥2次)、油炸/油腻饮食、血清TC值、夜班工作、脑力工作、既往史是年轻女性DOR的危险因素(P<0.05),月经周期规律、运动规律、睡眠质量及睡眠时长(>8h)是年轻女性DOR的保护因素(P<0.05),见表3。

表3 影响卵巢储备功能减退的多因素logistic回归分析

3 讨 论

DOR是卵巢衰老的早期阶段,与早发性卵巢功能不全、卵巢早衰及早绝经等一系列生殖衰老事件密切相关,同时也是导致女性不孕症的主要原因之一,可降低妊娠率,提高流产率及增加辅助生殖助孕的难度[9-10],故近年来,DOR成为了生殖领域研究的热点及难点。随着我国生育政策的放开,高龄女性(>35岁)DOR受到了更多的关注,临床上对于高龄女性DOR的处理也更积极。然而,对于低龄女性(<35岁)DOR的研究鲜有报道。本研究结果显示,DOR在年轻女性中占比为6.96%(87/1250),BMI异常、流产次数(≥2次)、油炸/油腻饮食、夜班工作、脑力工作、既往史、血清TC值是年轻女性DOR的危险因素。

随着BMI的升高,年轻女性DOR发生率增加,肥胖女性更加明显(BMI 24.00～27.90kg/m2vs BMI 18.50～23.90kg/m2:OR=3.238,95%CI为1.507～6.956,BMI≥28.00kg/m2vs BMI 18.50～23.90kg/m2:OR=4.594,95%CI为1.710～12.342);BMI低于正常时,DOR发生率最高(BMI<18.50kg/m2vs BMI 18.50～23.90kg/m2:OR=4.746,95%CI为1.854～12.151),由此可见BMI异常导致DOR。既往研究显示,人体需一定比例的脂肪才可维持体内内分泌的稳态,特别是维持正常的卵巢功能[11]。也有研究显示,卵巢周围组织或本身脂肪堆积,会直接影响雌性后代的卵巢功能,降低雌性后代的生殖能力[12]。过高及过低的BMI均会对卵巢功能产生不良影响[8,13-14]。一般来说,较高的BMI表明机体处于肥胖状态,往往伴随血脂、血糖、血压及内分泌、激素异常,均可对卵巢功能造成不良影响[14],这亦间接说明血脂对卵巢功能的不利影响。临床上常进行血脂四项检查以反映体内血脂代谢情况,包括TC、TG、HDL及LDL,其中任何一项发生异常都可称为血脂异常[15]。来自人类体外受精研究的证据表明,异常的母体血脂谱与较差的卵母细胞质量、卵巢功能和胚胎发育有关[16-17]。也有研究显示,卵泡液中脂质代谢也会影响卵母细胞的存活和成熟[18-19],所以血脂异常不仅是动脉粥样硬化性心血管疾病的高危因素,而且对女性生殖功能也会产生不良影响。本研究发现,随着血清TC值升高,DOR发生率增加(OR=1.840,95%CI为1.343～2.519),研究结果与上述相似。随着饮食口味的加重,DOR发生率增加(油炸/油腻vs正常饮食:OR=3.413,95%CI为1.679～6.941),长期的油腻饮食会引起超重甚至肥胖、血脂升高,从而对卵巢功能产生不利的影响,三者是一种恶性循环。因此,对于年轻女性,应建议其规律运动、合理饮食,保持正常的体重、正常的血脂水平,减少DOR的发生。

人工流产是避孕失败的补救措施,其在终止妊娠的同时,给身体带来了不可避免的创伤。本研究发现,随着流产次数增加,年轻女性DOR发生率增加(流产2次 vs 流产0次:OR=3.161,95%CI为1.664～6.003;流产3次 vs 流产0次:OR=6.971,95%CI为2.233～21.767),流产1次对卵巢功能的影响不大(P>0.05),与国内多数文献报道一致[8,13,20-21],但其具体机制尚未完全明了。有研究认为,流产后女性体内的雌激素和孕激素水平会快速下降,对下丘脑-垂体-卵巢轴的功能产生负面影响,多次人工流产可导致其功能紊乱,内分泌系统受到严重影响,进而影响卵巢的储备功能[22]。也有研究认为,人工流产影响子宫、卵巢动脉血流,抑制卵泡正常生长,性激素水平异常改变,影响卵巢功能[23]。本研究还发现,脑力工作及夜班工作会增加年轻女性DOR的发生率(OR=1.901,95%CI为1.046～3.452;OR=5.142,95%CI为2.731～9.681),两者都可能使身体处于过度疲劳、睡眠障碍,从而导致生物钟紊乱。多数国内外研究表明,生物钟紊乱对生殖功能会造成不利的影响[24-27]。本研究中甲状腺疾病及子宫内膜异位症在DOR组较普遍,与对照组比较差异有统计学意义。进一步排除混杂因素后,logistic回归结果显示,甲状腺疾病、子宫内膜异位症增加年轻女性DOR的发生率(OR=2.238,95%CI为1.103～4.540;OR=4.136,95%CI为2.093～8.176),该结果与既往研究相似[28-29]。

综上所述,BMI异常、流产次数(≥2次)、油炸/油腻饮食、夜班工作、脑力工作、既往史及血清TC升高是年轻女性DOR的危险因素,月经周期规律、运动规律、睡眠质量及睡眠时长(>8h)是年轻女性DOR的保护因素。建议年轻女性保持健康的生活方式,避免DOR发生。同时,根据危险因素精准识别年轻女性中DOR的高危人群,做到及时诊断,及时指导生育。