治疗高尿酸血症的药物研究进展

张梦婷 何丽娜 吕奕菁

高尿酸血症关节炎和急性痛风综合征是由于机体嘌呤代谢紊乱或尿酸排泄减少等因素引起的一组代谢性疾病。当年轻男性和绝经后老年妇女血尿酸值超过420 μmol/l（7.0 mg/dl），绝经前女性超过350 μmol/l（5.8 mg/dl）时，均可初步诊断为高尿酸血症。近年来，随着我国人民生活水平升高和营养饮食结构改变，成人高尿酸血症的患病率和死亡率呈上升趋势。尿酸是嘌呤在肝、肌肉和小肠代谢后所产生的终末产物，一般是由腺苷酸和鸟嘌呤分解后形成的。嘌呤裂解产物黄嘌呤再与次黄嘌呤经过黄嘌呤氧化酶（XO）等一系列酶促反应才能转变为尿酸。因此高尿酸血症的发生受多种因素影响，如生活方式、性别、年龄、遗传、用药方式、饮食等，以更年期后女性、中老年男性等为其高发人群，但近年来有年轻化趋势。高尿酸血症通常与慢性心脏疾病、高血压等有关，因此及时合理地给患者使用降尿酸药物具有降低体内尿酸沉积、减少痛风发作、减轻心脏损伤以及降低其他并发症发生的作用[1]。随着蛋白质技术和分子克隆技术的突破，人类对高尿酸血症发生机制的遗传学了解不断深入，新的药物作用靶点也不断被发掘，高尿酸血症的各种诊断方法也陆续推出，从而产生了多种有效降低尿酸水平的治疗手段。按照药物的不同作用靶点可分为三大类，即尿酸合成抑制剂、阻止尿酸形成药、促进尿酸溶解药[2]。

1 抑制尿酸生成药物新进展

1.1 别嘌呤醇

别嘌呤醇是一种尿酸合成抑制剂，可抑制黄嘌呤氧化酶，使次黄嘌呤及黄嘌呤不能转化为尿酸，从而降低血清尿酸水平，减少尿酸在关节和肾脏中的积累，抑制尿酸结晶的形成，并促进组织中尿酸结晶的再溶解。别嘌呤醇的代谢物氧嘌呤醇也有类似的作用。别嘌呤醇易被机体吸收，用药6 h 后在体内可达峰值。70%的药量经肝脏代谢产生氧嘌呤醇，后经肾脏排泄，总体利用率高达80%。别嘌呤醇被美国食品药品管理局批准可用于痛风相关疾病的治疗[3]。Day 等[4]的研究表明，别嘌呤醇服用后的不良反应主要以皮肤反应为主，肾功能低下人群更易出现此类现象，是正常患者的3～5 倍，其与药物活性代谢产物积累密切相关。因此，在用药前需要对患者肾脏功能进行检测，以防不良反应发生。治疗过程中药师应全程实时监测患者的服药情况，一旦出现不良反应，需及时进行干预。相关研究表明，别嘌呤醇制剂的合理使用在迅速降低血尿酸水平的同时，还能改善内皮功能[5]。治疗半年后，高血压患者全因性心肌梗死风险显著降低，部分高危患者心血管并发症死亡、全因性死亡等风险也会降低[6-7]。别嘌呤醇适用范围较广，没有绝对的禁忌证，仅有少量不耐受者禁止使用。

1.2 非布司他

非布司他是一种新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂，可以用来预防和治疗痛风患者的高尿酸血症，抑制黄嘌呤氧化酶的活性，从而降低尿酸水平。与别嘌呤醇相比，非布司他对黄嘌呤氧化酶的抑制作用更强，可有效降低尿酸水平[8-9]。非布司他用于高尿酸血症患者的建议用量在国内一般是40 mg/d 左右，可使高尿酸血症患者血尿酸水平达到正常范围，药物在应用期间不受抗酸剂及饮食的影响[10]。非布司他在高尿酸血症的治疗中，由于其能迅速降低血尿酸水平，可能会增加尿酸盐沉积的溶解，从而诱发痛风发作。因此，在治疗初期，建议与非甾体抗炎药或秋水仙碱联合使用，以减少痛风发作风险[11]。Schumacher 等[12]在一个随机对照试验中，根据高尿酸血症患者是否合并肾功能损伤，采用安慰剂、别嘌呤或非布司他治疗，结果表明，非布司他与别嘌呤相比，可显著降低血尿酸水平。从安全性来看，非布司他的长期应用并没有造成严重的不良反应，即使对于合并轻中度肝肾功能不全的患者，也无需调整药物剂量，因其长期使用的安全性和有效性，目前已被认为是一种降低尿酸水平的有效药物[13]。但对于已经使用巯嘌呤、硫唑嘧啶或胆茶碱等药物的患者，不宜使用非布司他。非布司他的优势在于适用于无严重肾脏损伤的患者，如果没有别嘌呤使用禁忌证，建议与别嘌呤联合使用，这对于提高治疗效果具有重要意义。

1.3 托匹司他

托匹司他是一种新型的非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂，于2013 年在日本上市。托匹司他能直接抑制体内黄嘌呤脱氢酶和体外黄嘧啶氧化酶的活性，从而明显降低血尿酸水平，其效果优于别嘌呤醇。托匹司他口服40～120 mg/d 时，有剂量依赖性降低血尿酸水平的特点，其中最高剂量组尿酸的下降幅度平均为30.8%[14]。一项随机、双盲、对照的临床试验结果显示，托匹司他注射液120 mg/d 对非高尿酸血症患者降低血尿酸水平的效果和安全性与200 mg/d别嘌呤醇相当[13]。160 mg/d 托匹司他可显著降低妊娠伴慢性妊娠期心脏病的高尿酸血症患者的血尿酸水平[15]。

1.4 Ulodesine（BCX-4208）

Ulodesine（BCX-4208）是一种新型的口服药物，能竞争性抑制氨基尿酸结晶的形成和分解，属于嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）抑制剂，可作为痛风患者的慢性治疗药物，每日服用一次。Ulodesine 的主要作用机制可能是通过降低嘌呤核酸代谢途径中的PNP的活性，从而减少正常人血尿酸的生成。一项为期12 周的随机对照试验表明，对于别嘌呤醇等单一药物治疗无效的患者，与别嘌呤醇（300 mg/d）联合使用的4 种不同剂量的Ulodesine（5、10、20 和40 mg/d），均能显著提高患者的尿酸水平达标率和耐受性[16]。另一项为期约24 周的临床研究也发现，Ulodesine 剂量为5 mg 的试验组尿酸达标率为40%，其他3 个剂量（10、20、40 mg）组的尿酸达标率分别为50%、46%、55%，而安慰剂组仅为25%。在血尿酸水平＞6.5 mg/dL 的亚组中，与Ulodesine 联合使用的别嘌呤醇的疗效比单独重复使用别嘌呤醇的疗效提高了4 倍[17]。

2 促尿酸排泄药物新进展

2.1 苯溴马隆

苯溴马隆是一种苯并呋喃衍生物，其作用机制是通过增加尿酸盐阴离子转运体1（URAT-1）的代谢活性，从而显著减少肾小管对尿酸的重吸收，加速体内尿酸从尿液中排出，达到快速降低血尿酸水平的目的[18]。魏晓楠[19]的研究表明，采用苯溴马隆治疗慢性肾病伴高尿酸血症患者，50 mg/次，1 次/d，治疗10 d 后，患者血尿酸水平降低29.7%，24 h 内尿酸排泄增加36.4%。苯溴马隆影响尿酸排泄的作用机制是对大鼠近端肾小管尿酸盐阳离子-阴离子交换器的分泌有明显的强效和可逆的体外抑制作用。

2.2 丙磺舒

丙磺舒是一种抑制肾小管对尿酸重吸收的药物，可以降低血液中尿酸水平，从而起到降低尿酸的作用[20]。丙磺舒还可以明显减少或预防尿酸盐结晶的再形成，从而暂时减轻炎症对软骨关节骨的轻微损伤，同时也可以有效促进炎症后尿酸盐结晶的快速溶解，但没有消炎和镇痛作用。它还能干扰肾小管中有机酸的分泌，并能竞争性地抑制肾小管中较弱的有机酸（如青霉素和头孢类）的分泌，从而提高这类抗生素的血药浓度并延长其药效时间。其对肾小管中尿酸的合成也有促进作用，可使苯溴马隆的半衰期显著延长，每日服用一次即可。丙磺舒的效果快速持久，服药后6～8 d 血尿酸水平可降至正常，并在长期治疗中保持稳定。丙磺舒的半衰期较短，需每日服用2～3 次。国外文献[21]报道，治疗后血尿酸值的下降率苯溴马隆高于丙磺舒。同时，丙磺舒还禁止与抗水杨酸素类等药物同时使用，如阿司匹林、依他尼酸、氢氯噻嗪、保泰松、吲哚美辛、红霉素以及某些口服降糖药等。口服本品时应保证饮用足够的水分（每天2 500 ml 左右），以防肾结石的形成，必要时可同时口服碱化尿液的药物，定期检测血液和尿液pH 值、肾功能及血尿酸和尿尿酸水平。

2.3 Lesinurad（RDEA-594）

Lesinurad（RDEA-594）是一种尿酸盐重吸收抑制剂，已于2015 年在美国和欧洲上市。Lesinurad 通过抑制URAT-1 受体和有机阳离子转运载体OAT4 的功能，减少近端肾小管对尿酸的重吸收，从而降低血尿酸水平。与别嘌呤醇或非布司他联合使用，Lesinurad能协同降低血尿酸水平，而且具有良好的稳定性。有研究人员对21 例难治性高尿酸血症患者进行了临床试验，发现口服Lesinurad 与静脉注射非布司他联合使用，能使尿酸水平达标率平均达100%，＜5 mg/dL的达标率是100%，患者耐受性良好，且药代动力学数据没有显著变化[21]。另外，两个连续12 个月以上的多中心随机安慰剂对照试验（CLEAR1 和CLEAR2），共招募了约603 例和610 例痛风大发作≥2 次的患者，通过比较Lesinurad（200 或400 mg/d）与安慰剂联合别嘌呤醇（至少300 mg/d）的疗效和安全性，发现Lesinurad 与别嘌呤醇的联合治疗组，在血尿酸达标率和痛风发作率方面，均优于别嘌呤醇和安慰剂的联合治疗组。

2.4 RDEA-3170（RDEA-684）

RDEA-3170（RDEA-684）是阿斯利康子公司旗下Ardea 公司在Lesinurad 的基础上，通过进一步技术研究和优化所开发的一种新型的URAT1 抑制剂，具有高选择性和强效的抑制尿酸重吸收作用。目前，RDEA-3170 已进入了Ⅱ期临床试验阶段。Ⅰ期临床试验表明，RDEA-3170 对高尿酸血症患者的临床效果可比Lesinurad 高出170 多倍，RDEA-3710 的使用量为40 mg，持续使用时间为36 h[22]。

3 促尿酸分解药物新进展

尿酸酶类药物目前常见有效的产品有重组黄曲霉菌尿酸氧化酶（Rasburicase）[23]和聚乙二醇化重组尿酸氧化酶（Pegloticase）[24]两种，这两种药物均能快速降低血尿酸水平，但一般患者不能随意服用，可能会造成痛风的反复发作。其通常适用于治疗重度高尿酸血症、难治性痛风。另外，由于这两种药物均具有很高的致敏性，易引起过敏反应和耐药性。Alakel 等[25]对287 例高尿酸血症患者进行了治疗，并一次性地单独给予每天3 mg 的Rasburicase，在24 h 后重新测定血尿酸水平。结果表明，所有患者的血尿酸水平明显降低，其中72%患者的血尿酸水平低于正常范围。Pegloticase 是一种重组的尿酸氧化酶，是一种聚乙二醇化的尿酸特异性酶，可将尿酸氧化成尿囊素，从而降低血尿酸水平。其于2010 年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，主要用来预防和治疗较严重的，常规方法治疗无效的慢性痛风患者。Pegloticase 降尿酸作用相当迅速，且能够快速分解尿酸结晶，对痛风石也有直接的溶解作用。但50%患者用药后可出现转移性痛风发作，也就是所谓的“溶晶痛”。Pegloticase 是静脉内注射药，推荐的用法是每两周静脉内注射8 mg，最典型的不良反应是输液反应，原因可能与用药者产生的相应抗体有关。有研究资料已证实，4.5 mg 或一定用量的Pegloticase 能显著降低肿瘤溶解综合征患者的高尿酸血症[26]。

4 结论

流行病学研究表明，高尿酸血症的发病率呈逐年上升趋势，且发病年龄呈低龄化，这主要与人类生活水平的提高，以及饮食结构的变化和环境因素有关。随着现代医学科技的不断发展，降尿酸药物的靶点和作用机制也日益清晰，新药的研制和应用也取得了可观的进展，目前许多药物降尿酸的疗效理想。除了国内外已经研究和应用或尚在研发阶段的降尿酸药物外，部分已在其他发达国家有应用研究的药物由于还没有进行国内的临床试验，尚无法引进商业化。针对这类药物还应逐步在国内开展临床试验，以确定药物的有效性和安全性。