能力本位和课程思政相结合的药物代谢动力学教学改革与探索

刘 熙，赖 泳，周 萍，刘 衡，王 燕

（大理大学药学院，云南 大理 671000）

药物代谢动力学是应用动力学原理和数学方法，定量描述药物通过各种给药途径进入机体内的吸收、分布、代谢和排泄等经时过程及其动力学特征的一门应用学科，对药物基础研究、新药研发及临床应用均具有重要的理论和应用价值，是药物成药性、非临床和临床研究评价的关键路径之一〔1-2〕。药物代谢动力学可指导临床制定合理的给药剂量和给药策略，也为新药的开发研究及其评价提供重要的科学依据，目前在新药研发领域已经形成了药理学、毒理学和药物代谢动力学“三位一体”的药物评价体系〔3-6〕。药物代谢动力学也是国家药学教学指导委员会确立的一门药学核心专业课程〔7〕，是药学、临床药学等专业的核心主干课程〔8〕。

目前药物代谢动力学课程包括药物吸收、分布、代谢及排泄过程和机制，经典房室模型理论、药物代谢动力学与药效动力学结合模型、群体药物代谢动力学等内容的介绍，知识点覆盖面广泛，理论性较强，学生通常死记硬背知识点，做不到对知识的融会贯通和活学活用。传统教学模式忽略了学生主观能动性的发挥，缺乏对学生学习能力和创新能力的培养，教学效果也不尽如人意。

结合当代本科生的培养目标和当今药物代谢动力学研究的前沿与热点，学校人才的培养要求学生既要重视专业知识的学习和积累、操作技能的掌握，又要勤于思考，加强科研创新思维和批判思维的训练，提高发现问题、独立分析和解决问题的能力。在这样的办学定位和人才培养目标下，通过重塑课程内容，开展课程资源建设，构建课程思政、课堂教学、实验强化等多维度教学方法，依据“以学生为中心、教师为主导”的教学理念，将学生从教学对象转变为学习主体，明确思政、知识、能力和素质“四位一体”的课程目标，设计“案例分析+翻转课堂”混合式教学模式，以期能够达到提高学生自主学习的能动性以及灵活运用所学知识解决实际问题的能力，现将改革内容归纳总结如下。

1 课程融入思政元素

本课题组教师坚持“立德树人”根本任务，深化课程思政教学改革，使学生树立立足本课程、服务药学的远大理想，构建了“德才并举”的育人模式。在《临床前药物代谢动力学》章节的教学中涉及实验动物的伦理和福利，突出讲解“生命至上”，爱惜实验动物，珍视生命的科学情怀；在《临床药物代谢动力学》的章节介绍中，通过Ⅰ~Ⅳ期的临床试验分析，使学生理解科学发展观的深刻内涵，要以发展的眼光看待科学问题，追求真理，改正错误；在《药物相互作用》章节的学习中，培养学生“时时有联系，事事有联系”的科学思维，引导他们从整体角度而非片面性看待问题，善于思考、把握相互联系的本质以便得出正确结论。将思政元素贯穿整个课程教学，实现知识传授和价值引领的相互渗透融合，知识育人和德育育人的有机结合，进而优化教学质量。

2 教学课程的建设

2.1 拓展教学内容的信息量药物代谢动力学与体内药物分析密切相关，任何药物代谢动力学参数的获得均需要建立科学的检测方法。因此，教师在药物代谢动力学的讲授中应注意体内药物分析重要知识点的回顾。例如，研究中药复方制剂中活性成分的药物代谢动力学，采用LC-MS∕MS 进行药物检测分析时，为了尽可能兼容复方制剂中活性成分的极性大小，生物样品预处理优先考虑蛋白沉淀法，以便保留样品中尽可能多的化学信息以及实现简单快速的操作步骤。在蛋白沉淀无效的情况下，再考虑液液萃取、固相萃取、膜萃取等其他方法。在实践教学中首先重温蛋白沉淀法、液液萃取、固相萃取等方法的原理、特点、适用条件及基本操作。通过这两门课程的连贯讲解，使学生“知其然，更知其所以然”，温故而知新，对知识点的掌握更加稳固。

2.2 丰富课程内容的挑战度任课教师将药物代谢动力学领域的最新研究进展以及经典SCI 文献融入教学内容，形成特色教学。针对本课程理论性太强这一现实问题，优选近几年发表的SCI 文献进行深入讲解。首先要求学生利用课后时间精读文献，进行分组讨论，把对文章的理解以及不懂的问题制作成PPT 在课堂上进行汇报，教师认真听取各组问题并进行深入讲解分析，对重要知识点进行梳理总结。

如在“Effect of Fresh Pomegranate Juice on the Pharmacokinetic Profile of Artemether：An Open-Label，Randomized，2-Period Crossover Study in Healthy Human Volunteers”〔9〕一文中，涉及《药物相互作用和生物等效性评价》这一章节的内容，相关知识点已经讲授过，但具体到实际案例，学生依旧不明白何为2-period crossover study（两周期交叉试验）以及何时会用到这一试验设计。教师认真听取学生的诉求，对2-period crossover study 进行详细讲解，并运用其他中文文献加深对这一知识点的融会贯通，使学生耳目一新，更好地理解掌握。最后，再对这一重要知识点进行归纳总结：①2-period crossover study，2-sequence crossover study均表示2个周期、2种给药顺序的交叉试验；②所有受试者都参与全程试验，而不是只参与1 个周期、1 种给药顺序的试验；③所有受试者随机分为2组（一组和二组）；④若考虑B药对A 药是否存在相互作用，试验设计为A 药+B 药同时服用后与A药单独服用后A药的药物代谢动力学参数差异是否有统计学意义，即P值是否小于0.05 进行判定，或者两者几何平均值的比值及其置信区间是否落在0.80~1.25 进行判定；⑤交叉试验设计方案：一组受试者在第一周期服用A药+B药，二组受试者在第一周期服用A 药，第二周期服药顺序进行替换，即一组受试者在第二周期服用A药，二组受试者在第二周期服用A 药+B 药；⑥2 个周期之间存在清洗期（清洗期≥7 d）。将这一知识点深入挖掘后，学生恍然大悟，受益匪浅，遇到相似的问题可轻松应对。该文献中选择新鲜石榴汁为研究对象也是一大亮点，对这一知识点，学生通过分组讨论，认为：①一些体外、临床前和临床研究已经证实某些果汁与各种药物在药物代谢动力学上相互作用。一些果汁被认为是药物代谢酶和转运体最有效的抑制剂，如石榴汁的某些成分能有效抑制CYP3A4 和CYP2C9 同工酶〔10〕；②选择新鲜石榴汁的主要原因是目前还没有关于新鲜石榴汁的研究报道，首次评估新鲜石榴汁对健康受试者CYP 底物药物代谢动力学特性的影响，此为研究的创新点；③研究结果为新鲜石榴汁对蒿甲醚口服生物利用度无影响，可能不具有抑制CYP3A4 同工酶的潜力。此临床研究结果与以往临床前研究报道不一致的原因主要为：啮齿动物和人类之间的CYP 同工酶的物种差异；不同来源的石榴汁成分不同；胃肠道pH值可能对某些活性成分的吸收有一定的作用。

通过对这篇文献的研读和讨论，学生不仅懂得需要突出文章的创新点，更明白需要对研究结果进行深入剖析讨论，总结归纳现象并对现象挖掘分析，即“鱼”和“渔”都要兼顾。

再如“Pharmacokinetic Comparison of Seven Major Bioactive Components in Normal and Depression Model Rats after Oral Administration of Baihe Zhimu Decoction by LC-MS∕MS”〔11〕一文中，任课教师引导学生对知识点的深入挖掘。首先该文献建立了2 种模型（抑郁症模型和健康模型），并对2 种模型中口服百合知母汤后大鼠体内7种主要活性成分进行药物代谢动力学研究，最后对2 种模型中7 种成分药物代谢动力学差异进行深刻分析讨论。通过经典SCI文献的精读，学生对抑郁症动物模型该如何建立非常感兴趣，文中描述的“Stressors consisted of food deprivation for 24 h，water deprivation for 24 h，swimming in 4 ℃cold water for 5 min，damp sawdust bedding for 24 h，tail clamp for 2 min，reversal of day and night，and 2 h behavior restriction. One stressor was applied per day and the whole stress procedure lasted for 42 days in a completely random order”（抑郁症应激源包括24 h 禁食、24 h 禁水、4 ℃冷水游泳5 min、湿木屑铺垫24 h、尾夹2 min、昼夜颠倒以及2 h行为限制。每天使用1 种应激源且随机进行，整个应激过程持续42 d）。学生知道抑郁症动物模型的建立方法后都跃跃欲试，提高了学习兴趣，变“要我学”为“我要学”，为后续的研究生课题研究思路积累了宝贵经验。文章中涉及体内药物分析方法学的建立和验证项目（专属性、标准曲线和定量下限、精密度和准确度、提取回收率和基质效应、稳定性等），借此机会可以复习和巩固与药物代谢动力学密切相关的学科内容，使知识点覆盖面更广泛。这篇文章关注的是2种模型中口服百合知母汤后大鼠体内7 种主要活性成分的药物代谢动力学差异结果，研究表明抑郁症模型大鼠体内7种主要活性成分的药物代谢动力学行为与正常组有明显差异，尤其在AUC0-t、AUC0-∞、CL和Cmax等参数方面——抑郁模型大鼠体内7 种主要活性成分的AUC0-t、AUC0-∞和Cmax均低于健康模型大鼠（P<0.01），而CL值高于健康模型大鼠（P<0.01）。提示百合知母汤中7种主要活性成分在抑郁症模型大鼠中吸收减少，消除加快。学生在分组汇报时对其原因展开了热烈讨论，认为有以下几种原因：①抑郁症模型增加了大鼠肝组织中CYP450 的总体水平，进而增加了酶活性，尤其增加了CYP3A4和CYP2D6这2种酶的活性；②百合知母汤的吸收过程受抑郁状态影响（抑郁症可能抑制胃排空和肠蠕动，导致药物吸收减少）；③肠道菌群对药物代谢的影响（患有抑郁症的人和动物的结肠细菌群发生了显著变化）。

课中疑难问题的讨论与解答以及解决问题的思路解析等“案例分析+翻转课堂”混合式教学模式的应用，让学生在学习中掌握药物研发过程中相关研究思路和实验方法，提升英文文献的阅读能力以及建立清晰的科研思路，拓宽学术视野，适应将来职业要求，成为应用型高素质人才。这种理论与案例相结合的方式，突破了教学难点，增强了学生自信心，更能激发他们的学习兴趣，培养自主学习能力。此方法的运用使学生不仅在实践中巩固和深化理论知识，更能激发学生从“点-线-面”串联和覆盖尽可能多的知识点，达到较好的教学效果。学生建议在后续的课程改革中继续增加案例分析的课时数。

2.3 强化实验的综合能力描述药物代谢动力学特征有许多参数及数学公式，学生反映《房室模型》这一章节的理论内容较为抽象，药物代谢动力学软件及方法的介绍又比较简单，不易掌握。在实验课中教师强化了这部分内容，首先对现今主要软件如DAS 等进行了主要操作的视频录制，并在课前将视频下发至每个学生，要求他们自行观看；学生将实验课获得的数据导入DAS 软件中，按视频操作步骤得出相应参数；另外，学生对一室模型、二室模型、非房室模型等知识点不知如何灵活判断，教师自行设计某一药物的药时浓度数据，要求学生将数据分别带入不同模型中进行分析比较，通过动手操作，学生得出结论，即不知某一药物的药物代谢动力学特征符合几室模型的前提下，运用非房室模型得出的参数数据最符合拟合标准。通过这些实践操作，学生得到了更多动手机会，提高了解决实际问题的能力，轻松掌握抽象知识，激发学习主动性，打牢知识根基。

2.4 效果评价本次教学改革从2021年9月开始运用于2021级药学研究生，受到了广泛好评。在教师评议中指出混合式教学模式的应用重视全方位育人，使“知识传授、能力培养、素质提高、心灵塑造”有机结合并且相互渗透，对其他课程的建设起到了引领和示范作用。学生评语中写道：任课教师在书面浅显知识的基础上，进一步扩大了教学的知识深度及广度，扩大了学生的知识面，并且多方面培养学生思考问题的能力。因2021 级只有1 个班级开设本课程，且成绩评定转化为以过程性评价为主，所以尚无相同条件下普通教学法的同级对照班。学生成绩提升程度将在后续扩大班级数量再分析，本课题组将进行持续报道。

开展“基于问题”的教学设计，加深学生对课程内容的深化理解。以翻转课堂为载体的案例分析教学法不仅具有典型性，而且问题设计层层深入，既降低学生的学习难度，又能最大程度弥补传统教学的缺点，实现师生、学生之间高效互动，显著提升了教学效果，逐渐引导学生形成科学的思维模式，有助于理论知识的学习和实际运用能力的培养，为新时代药学科研人才的培育奠定坚实基础。