泄浊养血法联合重组人促红素注射液治疗肾虚湿浊型慢性肾脏病3～5 期肾性贫血患者的临床观察*

张婧，杨思齐，韩玉，赵晰，王耀光

（1.天津中医药大学第一附属医院肾病科，天津 300381；2.国家中医针灸临床医学研究中心，天津 300381；3.天津市中医药研究院附属医院肾病科，天津 300120）

肾性贫血（RA）是慢性肾脏病（CKD）常见并发症之一，可以增加CKD 患者的病死率[1]。超过50%的CKD 患者合并贫血，且贫血的发生率和严重程度随着CKD 进展逐渐增高[2-3]。但相关研究显示，肾性贫血的知晓率仅为67.5%[4]，血液透析患者贫血发生率为61.2%，腹膜透析患者贫血发生率为53.6%[5]。肾性贫血可加快CKD 进入终末期肾病（ESRD），增加心血管事件发生的风险，严重影响CKD 患者生活质量及预后[6]。当前临床上主要治疗药物有铁剂、红细胞生成刺激剂（ESAs）以及低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂[7]。这些药物虽可以有效改善贫血并减少与贫血相关的并发症，但临床发现初始使用ESAs会引起患者高血压，且长期大剂量ESAs 会增加患者心血管事件、血管通路血栓形成、纯红细胞再生障碍性贫血、高钾血症和死亡的风险[8]。近年来有大量文献报道，中药治疗肾性贫血能够有效地升高血红蛋白（Hb），同时改善生活质量，延缓肾脏病进展，故中西医结合治疗在改善肾性贫血患者临床症状、延缓疾病进展等方面具有独特优势。本研究基于王耀光教授治疗肾性贫血的临床经验，通过西医常规治疗联合中药泄浊养血方与西医常规治疗对照，进一步证实王耀光教授中西医结合治疗肾性贫血的疗效与安全性，为临床治疗肾性贫血提供思路和参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2020 年10 月—2021 年10 月就诊于天津中医药大学第一附属医院肾病科，诊断为CKD 3～5 期肾性贫血，中医辨证为肾虚湿浊证的患者，共纳入88 例。根据随机数字表法随机分为对照组和治疗组，每组44 例。其中，对照组中男23 例，女21 例，平均年龄（63.93±10.90）岁，平均病程为4.23 年；治疗组中男24 例，女20 例，平均年龄为（64.84±13.29）岁，平均病程为3.36 年。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究通过天津中医药大学第一附属医院医学伦理委员会审批（批号：TYLL2020[K]字05）。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 根据2012 年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南[9]制定：1）肾脏损伤（肾脏结构或功能异常）≥3 个月，伴/不伴肾小球滤过率（eGFR）降低。2）eGFR 在15～60 mL/（min·1.73 m2）之间。3）成年CKD 患者贫血诊断：男性Hb<130 g/L，女性Hb<120 g/L。4）根据世界卫生组织（WHO）[2]贫血程度标准：轻度：Hb>90 g/L；中度：60 g/L≤Hb≤90 g/L；重度：30 g/L≤Hb<60 g/L；极重度：Hb<30 g/L。

1.2.2 中医诊断标准 参照《中医内科学》《中药新药临床研究指导原则（试行）》及《22 个专业95 个病种中医诊疗方案》[10-12]制定，肾虚湿浊证主症：头晕头痛，腰酸膝软，口干咽燥，恶心呕吐，肢体困重，食少纳呆。次症：大便干结，尿少色黄，脘腹胀满，口中黏腻。舌脉：舌淡红，苔白腻或花剥，脉沉细或弦细。凡符合主症中的任意2 项或主症1 项及次症中的任意1 项以上者，结合舌脉即可辨为此证。

1.3 纳入标准 1）年龄在18～80 岁，性别不限。2）符合西医、中医诊断标准，且Hb≥60 g/L。3）患者入组前2 周未使用中药。4）签署知情同意书。

1.4 排除标准 1）合并其他贫血原因者（如再生障碍性贫血、巨幼细胞贫血、铁粒幼红细胞性贫血、溶血性贫血、白血病等）。2）近6 个月使用过重组人促红素生成素的患者。3）行腹膜透析、血液透析等肾脏替代治疗患者。4）短时间内肾功能急剧恶化者。5）合并有其他严重疾病如严重脑梗死、脑出血、恶性肿瘤等。6）严重感染未控制者，或近1 年使用糖皮质激素冲击治疗尚未停药，或其他免疫抑制剂治疗者。7）肾移植术后患者、肾脏缺如，或具有肾囊肿等肾脏结构异常者。8）对本研究药物过敏者。9）妊娠或哺乳期妇女，认知能力障碍或有精神病史。

1.5 脱落及剔除标准 1）受试过程中，存在明显证候变化者。2）联合使用对试验药物有较大影响的药物，影响试验药物的有效性和安全性判断者。3）在受试过程中出现严重的不良反应、并发症和特殊的生理变化，不符合继续接受试验者。4）由于其他原因退出试验、失访或者死亡的病例。5）在受试过程中自行退出者。6）受试对象依从性差，没有规律服用试验用药。7）临床研究开始之后受试对象不符合病例的纳入标准。8）受试对象没有按疗程用药。

1.6 治疗方案

1.6.1 对照组 1）基础治疗：优质低蛋白饮食：蛋白质摄入量在0.6～0.8 g/（kg·d），限制钠盐、水及磷的摄入量，食盐摄入≤3 g/d，磷摄入量≤0.8 g/d。2）对症支持治疗：（1）控制血压、血糖、纠正酸中毒、纠正钙磷代谢紊乱、利尿等。（2）给予口服多糖铁复合物胶囊每次150 mg，1 次/日；重组人促红细胞生成素注射液100～150 U/（kg·周），分2～3 次皮下注射；连续治疗3 个月进行观察。

1.6.2 治疗组 在基础治疗及对症支持治疗基础上予泄浊养血法中药方进行治疗。组成：生黄芪30 g，女贞子20 g，墨旱莲20 g，黄精20 g，当归20 g，鸡血藤30 g，菟丝子20 g，茵陈10 g，蒲黄炭10 g，五灵脂10 g，土茯苓30 g，酒大黄10 g。水煎服，每日2 次，每次200 mL，饭后服用。连续服用3 个月进行观察。

1.7 临床疗效观察 临床疗效评价标准分为4 组。1）显效：（1）临床症状积分减少≥60%；（2）Hb 达到：男性Hb≥120 g/L，女性Hb≥110 g/L；（3）内生肌酐清除率（Ccr）或eGFR 增加≥20%；（4）血肌酐（Scr）降低≥20%。2）有效：（1）临床症状积分减少≥30%且<60%；（2）Hb 比治疗前升高10～20 g/L；（3）Ccr 或eGFR 无降低，或增加≥10%且<20%；（4）Scr 无增加，或降低≥10%且<20%。3）稳定：（1）临床症状有所改善，积分减少<30%；（2）Hb 较前升高5～10 g/L；（3）Ccr 或eGFR 增加<10%；（4）Scr 降低<10%。4）无效：（1）临床症状无改善或加重；（2）Hb 无变化或较前降低者；（3）Ccr 或eGFR 降低；（4）Scr 增加。以上每项效果判定中（1）（2）为必备，（3）（4）具备1 项，即可评定。

总有效率=（显效例数+有效例数）/本组总例数×100%。

临床症状包括：头晕头痛，腰酸膝软，口干咽燥，恶心呕吐，肢体困重，食少纳呆。次症：大便干结，尿少色黄，脘腹胀满，口中黏腻。每个症状具体分为：1）0 分，基本没有。2）1 分，不明显、偶尔出现。3）2 分，较明显、间断出现。4）3 分，很严重、每天出现。

1.8 实验室指标观察及安全性指标 观察治疗3 个月时，两组患者生化指标Hb、红细胞计数（RBC）、Scr、尿素氮（BUN）、eGFR、尿微量白蛋白（mALB）的变化，用以评价泄浊养血方对贫血改善及残余肾功能的保护作用。安全性指标包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）及不良反应，用以评价泄浊养血方对肝功能的影响。

1.9 不良反应观察 观测并记录治疗过程中患者由于药物引起的恶心、呕吐、过敏等不良反应，计算其发生率，并探讨引起不良反应、不良事件的因素。

1.10 样本量估算 本研究样本量估算根据用两样本率法进行估算、平行对照临床试验研究[13]。经查文献显示铁剂联合重组人促红素治疗总有效率为53%，中药联合铁剂及重组人促红素治疗总有效率为84%[14]，假设该研究的Ⅰ类错误概率α=0.05，把握度（1-β）=90%，根据该临床试验研究的设计，结合主要疗效结局指标计算可得每组样本量为42 例，考虑5%脱落率，每组最低样本量为44 例。本研究最终纳入88 例，对照组44 例，治疗组44 例，计算公式如下，其中p1=84%，p2=53%：

1.11 统计方法 数据库的录入采用Excel2010，应用SPSS 22.0 软件进行数据分析，计数非等级资料采用频数及百分比表示，组间比较采用卡方检验；符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t 检验，组内比较采用配对样本t 检验；非正态分布的计量资料及等级资料以中位数及四分位数间距进行描述，组间及组内比较采用秩和检验；P<0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前基线特征比较 本研究共纳入88 例患者，无脱落及剔除病例。其中，治疗组44 例中，男24 例，女20 例，平均年龄为（64.84±13.29）岁，平均病程为3.36 年；对照组44 例中，男23 例，女21 例，平均年龄为（63.93±10.90）岁，平均病程为4.23 年。两组患者性别、年龄、病程比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组患者一般资料比较Tab.1 Comparison of general information of patients of the two groups

两组患者实验室观察指标（RBC、Hb、Scr、BUN、eGFR、mALB），安全性指标（ALT、AST）及临床症状积分比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表2。

表2 两组患者治疗前基线数据比较[M（P25，P75）]Tab.2 Comparison of pre-treatment baseline data of patients between the two groups[M（P25，P75）]

2.2 两组临床疗效比较 治疗组总有效率为86.36%，对照组为56.82%，治疗组临床疗效显著优于对照组（P<0.01）。见表3。

表3 两组患者临床疗效比较Tab.3 Clinical efficacy evaluation of patients of two groups 例

两组患者治疗后中医证候积分均较治疗前显著降低（P<0.01），同时治疗组显著优于对照组（P＜0.01），说明治疗组较对照组可以明显改善患者临床症状。见表4。

表4 两组患者治疗前后临床症状积分比较[M（P25，P75）]Tab.4 Comparison of traditional Chinese medicine syndrome scores of patients before and after treatment between the two groups[M（P25，P75）] 分

2.3 两组实验室观察指标比较

2.3.1 两组RBC、Hb 比较 治疗后, 治疗组RBC、Hb 均较治疗前显著升高（P<0.01），而对照组RBC、Hb 均有所降低，Hb 较治疗前降低有统计学差异（P<0.05），且治疗组均显著高于对照组，差异具有统计学意义（P<0.01）。见表5。

表5 两组患者治疗前后RBC、Hb 比较Tab.5 Comparison of RBC and Hb of patients before and after treatment between the two groups

2.3.2 两组肾功能比较 治疗后，治疗组BUN、Scr、mALb 均较治疗前显著降低，eGFR 较治疗前显著升高，差异具有统计学意义（P<0.01），而对照组与治疗前比较没有统计学差异（P>0.05），同时治疗组BUN、Scr 较对照组降低，eGFR 较对照组升高，差异具有统计学意义（P<0.05）。见表6。

表6 两组患者治疗前后肾功能比较[M（P25，P75）]Tab.6 Comparison of renal function of patients before and after treatment between two groups [M（P25，P75）]

2.4 安全性指标 两组患者治疗前后，两组间及组内ALT、AST 均在正常范围，未出现异常变化（P>0.05），两组治疗前后肝功能未见明显变化。见表7。

表7 两组患者肝功能比较[M（P25，P75）]Tab.7 Comparison of liver function of patients between the two groups [M（P25，P75）]U/L

2.5 不良反应发生率 观察期间，两组患者均未出现不良反应，未出现头晕、头痛、血压骤增、高钾血症、过敏反应、肝功能异常等症状。

3 讨论

肾性贫血是各种肾脏疾病致肾功能下降时，肾脏红细胞生成素生成减少及血浆中一些毒性物质干扰红细胞生成并缩短其寿命而导致的贫血。该并发症严重降低患者生活质量，增加心血管疾病及死亡风险。目前临床治疗以铁剂联合ESAs 为主，国内外的相关研究发现临床大量使用ESAs 会增加患者病死率[15]，且长期使用ESAs 会出现血压波动及血管通路阻塞的不良反应，部分患者还会出现头痛、癫痫、高钾血症、高血压脑病、脑出血等[16]。同时ESAs 需要患者长期使用，增加了患者经济负担，这就造成铁剂联合ESAs 治疗具有一定的局限性。而中医对于肾性贫血有着深入研究，可通过补脾益肾、填精益髓、调气生血方法整体改善患者病情，减少CKD 其他并发症的发生，疗效稳定且安全性高。

中医认为该病属“虚劳”“肾劳”“血劳”“血虚”等范畴。关于本病病机，绝大多数医家普遍认为本病为本虚标实之证，因本病为肾衰病的并发症之一，因此其发病机制是以肾衰病作为基础。余承惠教授[17]认为本病基本病机为脾肾亏虚，湿浊瘀血内生。刘玉宁教授[18]将肾性贫血归为中医微型癥积证，将病机总结为虚、痰、瘀、毒四大方面。凡病病因，不过内因、外因、不内外因、病理产物，王耀光教授认为本病病因亦是如此：1）先天禀赋不足，五脏皆虚，体质虚弱，易罹患诸病，久病不复，脏腑功能逐渐失司。2）饮食不节、药饮不当。暴饮暴食、食有偏嗜、营养不良、饮酒过度、用药不当等均会导致脾胃功能受损，运化无力，气血生化无源，日久发为本病。3）情志内伤。多因暴怒、忧思、气结等原因，导致脏腑气机失调，忧思伤脾，暴怒、气结致肝气上逆或肝郁气滞，一则血液化生无力，二则血液运行失调，均可发为本病。4）烦劳过度，损伤五脏。过度劳累，最易损伤心脾，心脾两伤，气血亏虚；房劳过度，肾精亏虚，血源匮乏。同时王耀光教授认为本病主要病机为本虚标实、虚实交杂。肾脏不仅为周身精气之所，还主司二便，即人体代谢废物的排泄，故肾具有藏精和泄浊两大功能。CKD 为慢性疾病，其发病过程属于邪正消长的过程，而肾性贫血则是在CKD后期逐渐出现的并发症之一，在长期正邪交争过程中，日久脏腑机能逐渐消退，脾主运化，肾司开阖，脾运化水谷功能赖于肾气蒸化及肾阳温煦；肾藏精气，又赖于脾运化精微的充养，在血的化生输布、水液气化等功能方面起着协同作用，脾肾之间不仅互助，且互相影响。除此之外，肝藏血，肾藏精，在生理状态下，肝血与肾精相互资生，相互转化，肾精亏虚则不能给予肝脏充足血量以贮藏，肝失濡养则会出现眩晕、目涩、四肢抽搐等症，与临床肾性贫血患者表现相同。另外心化赤行血、肺朝百脉均与血的化生和输布密切相关，故肾性贫血的病位主要在肾、脾胃，并与肝、心、肺密切相关。随着疾病的发展，脾肾功能亏虚，气虚无力推动血行，血虚脉道滞涩不利或血流不畅而致经脉瘀滞，饮食不化而生湿浊，湿浊之邪留滞，化为浊毒，所以血瘀、水湿、浊毒之标实本质上也来源于脾肾亏虚。因此王耀光教授临床治疗本病以补肾精、健脾胃为基本治法，同时兼顾泄浊、祛湿以治标，活血化瘀通络贯穿疾病始终，标本同治。

王耀光教授结合多年临床经验，提出泄浊养血法治疗肾性贫血，方中以生黄芪益气固表，与当归合为当归补血汤，得黄芪、当归用量5∶1 之义，黄芪用量要大于当归用量，以补气生血，药理研究表明黄芪具有改善铁代谢障碍、减轻炎症反应，当归多糖具有抑制铁调素、促进红细胞生成以改善贫血[19-21]。女贞子、墨旱莲合为经典方剂二至丸，两药均入肝肾两经，相须为用，相互促进，平补肝肾，滋阴养血；黄精配伍当归，宗九转黄精丹之意，其首见于《清太医院配方》，具有补益气血、延年益寿、美容防皱之功效，蒲辅周先生认为该方可以平补气血。女贞子、墨旱莲、黄精共为臣药；鸡血藤和当归均为补血活血之剂，具有祛瘀血、生新血、流利经脉之功，补而不滞；菟丝子性甘温，归肝、肾、脾经，补肝肾、益精髓，补而不腻，温而不燥，为养阴通络之上品，增强滋阴养血之功。茵陈辛苦微寒，清利湿热，蒲黄主入心肝，活血消瘀，张大宁教授最先使用“茵陈失笑散”治疗CKD，发挥利湿化浊、活血化瘀、降逆排毒之功，蒲黄炒炭可以加强止血之功，肾性贫血的治疗无须止血，故用炒蒲黄；土茯苓、酒大黄化浊解毒、通腑泄浊、推陈出新，大黄酒炙主以活血为主，瘀血不祛，新血不生。全方配伍得当、组方严谨、标本同治，健脾补肾，滋阴养血，使正气得固、生化有源，配活血化瘀、通腑泄浊之品，辅调畅气机之物，使脾安肾固、浊毒外泄。

本研究结果显示，泄浊养血方联合促红素治疗肾性贫血的临床疗效及相关实验室指标改善情况优于对照组，治疗组的临床症状改善情况也优于对照组，从一定程度上可以证实泄浊养血方具有改善肾性贫血患者的贫血状态、维持残余肾功能、提高生存质量的作用。泄浊养血方中生黄芪、当归、鸡血藤、菟丝子，补肾益气养血，以调节肾之气化，可以明显改善患者腰膝酸软、头晕头痛、大便干结等症状，治疗组在一般治疗基础上，审证求因，辨证论治，标本兼顾，可以明显改善肾虚湿浊型患者的临床症状，且黄芪、当归等中药所含有效成分可以增强造血功能，与促红素协同作用，可以达到很好的改善贫血的效果。

综上所述，泄浊养血方结合重组人促红素注射液治疗能够更好地改善贫血状态、保护残余肾功能，且安全性较高，此种联合治疗方式值得在临床推广应用。