来那度胺联合硼替佐米、地塞米松治疗多发性骨髓瘤的效果及对免疫功能的影响研究

曹 慧 黄来全 汪 琼 汪 勇

安徽省黄山市人民医院血液内科，安徽黄山 245099

多发性骨髓瘤属于血液系统恶性肿瘤，其发病机制与骨髓浆细胞异常克隆增生有关[1-2]。该病好发于中老年人群，且近年来发病率呈逐年增长趋势[3-4]。免疫治疗、骨髓移植治疗等是目前临床常见治疗方式，但临床缓解率不足10%[5-6]。靶向药物是近年来发展起来的一种新型抗肿瘤药物，其代表药物——硼替佐米能够高效地诱导肿瘤细胞凋亡[7-8]。来那度胺是沙利度胺的衍生物，能有效调节机体免疫功能，增强机体抗癌能力并能诱导肿瘤细胞凋亡[9-12]。为进一步研究硼替佐米、地塞米松与来那度胺联用的临床效果及安全性，本研究选取安徽省黄山市人民医院收治的多发性骨髓瘤患者进行分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取安徽省黄山市人民医院2018 年6 月至2022 年6 月收治的80 例多发性骨髓瘤患者进行研究。纳入标准：①初诊且确诊为多发性骨髓瘤；②生存时间预计在6 个月以上。排除标准：①糖尿病、高血压、肾病等因素引发的肾功能不全；②治疗至少2 个疗程。

所有患者按照随机数字表法将其分为对照组和观察组，各40 例。其中对照组男20 例，女20 例；年龄47～87 岁，中位年龄65 岁；D-S 分期：ⅡA 期6 例，ⅡB期6 例，ⅢA 期17 例，ⅢB 期11 例；ISS 分期：Ⅰ期3例，Ⅱ期18 例，Ⅲ期19 例。观察组男21 例，女19 例；年龄46～86 岁，中位年龄66 岁；D-S 分期：ⅡA 期10例，ⅡB 期5 例，ⅢA 期14 例，ⅢB 期11 例；ISS 分期：Ⅰ期9 例，Ⅱ期15 例，Ⅲ期16 例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经安徽省黄山市人民医院伦理审查委员会批准后实施（2018-016）。

1.2 治疗方法

对照组应用硼替佐米（石药集团欧意药业有限公司，批号：936210101）和地塞米松（辰欣药业股份有限公司，批号：1805252111）进行治疗。其中硼替佐米1.3 mg/m2，皮下注射，每周2 次或每周1 次，共4 次；地塞米松20 mg，口服或静脉滴注，与硼替佐米同时使用，连续2 d，28 d 为一疗程，至少治疗2 个疗程；如高龄，治疗期间合并感染或严重不良反应（包括骨髓抑制、肝功能不全等）时延长硼替佐米给药时间和/或地塞米松减量。

观察组在对照组基础上联合来那度胺（北京双鹭药业股份有限公司，批号：20180801）进行口服治疗，10～25 mg/d，连续治疗14～21 d，28 d 为一疗程，至少治疗2 个疗程。

1.3 观察指标

①治疗前、治疗2 个疗程后（治疗后），空腹采集外周静脉血，离心（转速：3 500 r/min，时间：10 min，离心半径：13.5 cm）取血清，采用流式细胞仪检测CD3+、CD4+、CD4+/CD8+。②观察治疗前后细胞遗传学分层情况。抽取骨髓20 ml，提取外周血单个核细胞，用免疫磁珠法分离CD138 阳性细胞，涂片，行免疫荧光原位杂交检测，主要包含13q-、1q21+、17p-、t（11；14）、t（4；14）及t（14；16），在荧光显微镜下观察计数。选取500 个细胞，13q-、1q21+、17p-细胞数≥20%为阳性；t（11；14）、t（4；14）、t（14；16）细胞数≥10%为阳性[13]。遗传学高危为免疫荧光原位杂交检测伴有1q21+、t（14；16）、t（4；14）及17p-任一不良预后因素。

1.4 疗效评定标准

治疗后，应用《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2020年修订）》[14]中多发性骨髓瘤疗效评定标准对疗效进行评估。具体分为疾病进展、疾病稳定、部分缓解、非常好的部分缓解、完全缓解、严格意义上的完全缓解。

1.5 统计学方法

采用SPSS 19.0 统计学软件进行数据分析。计量资料用均数±标准差（±s）表示，比较采用t 检验；计数资料用例数或百分率表示，比较采用χ2检验，等级资料比较采用秩和检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

观察组临床疗效优于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组临床疗效比较[例（%）]

2.2 两组治疗前后免疫功能比较

治疗前，两组免疫功能指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平高于治疗前，且观察组高于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后免疫功能比较（%，±s）

表2 两组治疗前后免疫功能比较（%，±s）

2.3 两组治疗前后细胞遗传学高危发生率比较

治疗前，两组细胞遗传学高危发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组细胞遗传学高危发生率低于治疗前，且观察组低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后细胞遗传学高危发生率比较[例（%）]

3 讨论

多发性骨髓瘤发病后可导致免疫球蛋白大量分泌，破坏机体骨质，导致肾功能不全，严重破坏免疫功能，影响患者日常生活质量[15-16]。该病病程多为6～12个月，临床治疗重心在于延长生存期、调节生理状态及提高生活质量[17-18]。靶向药物治疗是当前临床最重要的治疗手段。研究表明，药物联用可显著提高疗效，延长患者生存期[19-21]。

硼替佐米是一种新型的抗多发性骨髓瘤药物，可显著下调肿瘤坏死因子-κB 的活性，与地塞米松联合应用可促进已有耐药细胞的凋亡，改善肿瘤部位药物敏感性[22-23]。来那度胺是一种二代免疫调节药，能有效诱导肿瘤细胞凋亡，有效抑制血管生成、调节免疫，且几乎无神经毒性，安全性较高[24]。随着多发性骨髓瘤药物病情的发展，浆细胞发生恶性增殖，并产生许多异常免疫M 球蛋白，且该淋巴细胞还能分泌出一种小分子β2微球蛋白[25]。本研究结果显示，观察组临床疗效优于对照组。这可能是因为联合治疗方案能够迅速降低肿瘤负荷，让患者在疾病早期得到深层缓解，来那度胺可以刺激T 细胞生长，使更多的抗体参与到炎症反应中，进一步抑制肿瘤的生长，诱导其凋亡[26]。

本研究结果显示，治疗后，两组CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平高于治疗前，且观察组高于对照组，提示联合治疗能有效促进免疫细胞分化成熟。原因可能是联合治疗方案能对骨髓浆细胞异常克隆增生进行选择性抑制，促进T 细胞分泌的具有调节细胞增殖、分化、生存作用的细胞因子生成，促进单核细胞成熟和抗体分泌，改善疾病导致的T 细胞功能缺陷，提高免疫功能[27]。此外，由于遗传学分层与初治多发性骨髓瘤的效果和生存密切相关，因此本研究也对其细胞遗传学高危进行检测，结果显示，两组细胞遗传学高危发生率低于治疗前，且观察组低于对照组，进一步证实来那度胺能提高临床治疗效果。

综上所述，来那度胺联合硼替佐米、地塞米松治疗多发性骨髓瘤的效果显著，能有效改善其免疫功能，降低患者炎症反应发生，促进康复，值得临床推广应用。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。