不同程度尼古丁依赖者脑沟深度和脑回指数改变的脑形态学研究

郭帅熠 汪 帅 田 霖 周振和

南京医科大学附属无锡精神卫生中心普通精神科，江苏无锡 214151

尼古丁依赖是指由于反复持续性使用尼古丁所致的功能障碍，并对个人、家庭、社会带来严重的负担[1-2]。脑回指数、脑沟深度作为常用的脑研究形态学指标，被认为可以反映早期神经发育的变化、评估固有的神经元组织和相互联系[3-5]。奖赏系统常涉及多个脑区，被认为在尼古丁依赖中起了重要的作用[6-8]。既往研究多关注于单一尼古丁依赖程度，对于不同依赖程度的神经影像形态学研究较少。本研究采用量表评估结合基于表面的形态学（surface-based morphology，SBM）测量方法，对不同尼古丁依赖程度的患者脑形态学特征进行分析，为尼古丁依赖的神经病理机制提供新的线索。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017 年1 月至2020 年1 月在南京医科大学附属无锡精神卫生中心就诊的尼古丁依赖者41例，纳入标准：①采用符合精神障碍诊断统计手册第5 版中关于物质依赖的诊断标准[9]；②男性；③年龄18～55 岁。排除标准：①有其他物质成瘾或行为的成瘾史；②脑器质性病变或严重躯体疾病；③其他精神障碍者，如抑郁症、双相障碍、精神分裂症等；④正在接受抗精神药物治疗；⑤有磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查禁忌证。根据法氏尼古丁依赖测试评分（Fagerström test for nicotine dependence，FTND）将其分为轻度尼古丁依赖组21 例（FTND＜4分），中重度尼古丁依赖组20 例（4≤FTND≤10 分）[10-11]。从南京医科大学附属无锡精神卫生中心及社区招募无尼古丁依赖的健康者41 名设为健康对照组，纳入标准：①男性；②年龄18～55 岁；③入组前既往吸烟总量＜20 支且过去一年里未吸烟。排除标准同尼古丁依赖者。三组年龄及受教育年限比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。本研究经南京医科大学附属无锡市精神卫生中心伦理委员会审批（WXMHCIRB2016LL017），所有受试者均自愿参加并签署知情同意书。

表1 三组年龄、教育年限比较[M（Q）]

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集 收集三组一般人口学资料，入组当天由一名资深精神科医师使用FTND、汉密尔顿抑郁量表-17（Hamilton depression scale-17，HAMD-17）、汉密尔顿焦虑量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）对其进行评估。

1.2.2 数据采集 三组均进行MRI 扫描（Siemens Magnetom Trio，3.0T），获取大脑三维高分辨率T1 加权序列。受试者取仰卧位，双侧外耳内塞入隔音耳塞减小噪声干扰，固定头部，嘱被试闭眼、保持清醒、身体静止。回波时间3.39 ms，重复时间2 300 ms，翻转角度9°，视野256 mm×256 mm，矩阵大小256×256，体素大小1 mm×1 mm×1 mm，矢状层面160，层厚1.2 mm，总采集时间为303 s。由影像科医师审阅全部平扫图像，MRI 数据预处理使用统计参数图软件（SPM 12）、计算解剖学工具箱（CAT 12）和SBM 测量方法预处理。具体步骤：①转换数据格式。将原始图像格式转换成为神经影像信息技术处理方案格式，转换格式后的图像轴位扫描基线均与前-后联合线平行。②分割图像结构。采用计算解剖学工具箱的标准脑结构图像模板，分割出脑白质、脑灰质及脑脊液。③拓扑校正。通过基于球面函数的方法修正拓扑错误。④空间配准。为了减少被试者因为个体差异带来的数据误差，本研究利用皮层表面信息的再参数化生成每个研究对象脑皮层球面图。⑤空间重采样。采用半高全宽三维高斯核（20 mm）进行平滑处理。

1.3 统计学方法

采用SPSS 26.0 统计学软件进行数据分析。偏态分布的计量资料采用中位数（四分位数间距）[M（Q）]表示，比较采用Kruskal-Wallis 检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。采用SPM 12 中一般线性模型对影像数据进行统计分析。各组脑沟深度和脑回指数值比较采用双样本t 检验。采用Spearman 相关系数分析相关性。统计结果使用族系错误法（family wise error，FWE）进行多重比较校正，校正后以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组FTND、HAMD-17、HAMA 评分比较

轻、中重度尼古丁依赖组FTND 评分高于健康对照组，中重度尼古丁依赖组高于轻度尼古丁依赖组（P＜0.05）。轻、中重度尼古丁依赖组HAMD-17 评分高于健康对照组，中重度尼古丁依赖组低于轻度尼古丁依赖组（P＜0.05）。轻度尼古丁依赖组HAMA 评分高于健康对照组、中重度尼古丁依赖组（P＜0.05）。见表2。

表2 三组FTND、HAMD-17、HAMA 评分比较[分，M（Q）]

2.2 三组脑沟深度值比较

中重度尼古丁依赖组左后扣带回脑沟深度蒙特利尔坐标系（Montreal neurological institute，MNI）峰值点坐标：X=-5，Y=-42，Z=23。见图1。中重度尼古丁依赖组左后扣带回脑沟深度低于健康对照组（FWE 校正：t=4.64，P=0.032）。轻度尼古丁依赖组脑沟深度与健康对照组、中重度尼古丁依赖组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

图1 中重度尼古丁依赖组脑沟深度差异脑区

2.3 三组脑回指数值比较

中重度尼古丁依赖组左顶下缘角回脑回指数MNI 峰值点坐标：X=-47，Y=-27，Z=44。见图2。中重度尼古丁依赖组左顶下缘角回脑回指数低于轻度尼古丁依赖组（FWE 校正：t=4.92，P=0.032）。轻、中重度尼古丁依赖组脑回指数与健康对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

图2 中重度尼古丁依赖组脑回指数值差异脑区

2.4 尼古丁依赖者临床量表评分与脑沟深度值、脑回指数值相关性分析

中重度尼古丁依赖组左舌回的脑回指数值MNI峰值点坐标：X=-24，Y=-59，Z=-10。中重度尼古丁依赖组左舌回脑回指数与FTND 评分呈正相关（rs=0.80，P=0.034）。

3 讨论

既往研究发现，后扣带回至前外侧额叶皮层功能连接与尼古丁依赖严重程度相关。FTND 评分与后扣带回至右外侧前额叶皮层功能连接强度呈负相关[12]。而在扩散谱成像研究中，青少年尼古丁和大麻使用的相互作用与双侧扣带回广义分数各向异性（generalized fractional anisotropy，GFA）呈正相关。尼古丁依赖者吸食大麻量与扣带回GFA 呈正相关，吸食大麻也可改变扣带回的体积[13-14]。GFA 可以较为精确地反映神经元轴突、髓鞘的完整性。结合本研究结果，提示尼古丁依赖程度越重，扣带回白质、灰质损伤程度越趋近于吸食大麻损伤。

顶下缘角回通常被认为与认知功能相关[15-16]。研究表明，尼古丁依赖者后扣带回所在默认模式网络与小脑功能连接异常[17]。进一步研究发现，青少年吸烟者顶下缘角回功能异常[18]。一项静息态功能连接（resting-state functional connectivity，rsFC）研究提示男性吸烟者的顶下叶和岛叶间的rsFC 与FTND 评分呈正相关，前扣带回与岛叶间的rsFC 与FTND 呈负相关[19]。成年男性吸烟者中脑腹侧被盖区、黑质与右顶下叶、后扣带回的rsFC 降低[20]。上述研究表明，扣带回、顶下缘角回的结构或功能的异常可以体现尼古丁依赖患者的情绪异常、认知功能障碍等，但本研究中不同程度的尼古丁依赖患者脑沟深度、脑回指数与HAMA、HAMD-17 并无相关性，可能与样本量偏小、被试性别选择单一及缺乏纵向研究等有关。对于不同程度依赖患者涉及语言、工作记忆的相关脑区有不同程度功能、结构的变化，此后仍需完善大样本量、多角度纵向研究，以明确扣带回、顶下缘角回及其与其他脑区之间的协同变化机制。

舌回常被认为与物质成瘾相关[21]。当吸烟渴求未予以满足时，右侧僵核至左侧舌回的rsFC 升高[22]。在一项meta 分析中，慢性吸烟者右舌回灰质体积增加[23]。而青少年电子烟使用者的视觉处理/注意与舌回有一定相关性[24]。另外，舌回也被认为与网络成瘾相关[25-26]。本研究中，中重度尼古丁依赖患者左舌回脑回指数与FTND 评分呈正相关，提示尼古丁依赖程度的加深可能与舌回的结构性改变有关，与既往研究结果保持一致。尼古丁依赖患者HAMA、HAMD-17 评分与脑回指数无相关，提示若尼古丁依赖患者不合并抑郁症，脑回指数可能并不会受到抑郁症相关脑区变化的影响。

本研究为横断面研究，样本量相对较小，未能对年龄进行分层，缺少对不同年龄区间尼古丁依赖者脑形态学变化的探索。在将来的研究中可进一步扩大样本量，结合功能MRI 方法，来进一步探索尼古丁依赖对脑结构和脑功能的影响。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。