影像组学在非小细胞肺癌中的研究进展

张玉博，王志强 （北华大学附属医院，吉林 吉林 132011）

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是临床上最常见的恶性肿瘤。大部分患者在确诊时疾病已经发展到了晚期[1]。目前，影像学检查依然是确诊肺癌的主要方法，而不同分期NSCLC的治疗方案和预后差异很大。影像组学作为一项新兴技术，是基于医学影像特点的肿瘤表型特征，使用大量自动提取的成像数据，并利用计算机算法将成像数据转换成一个可挖掘的高维特征空间，以构建预测模型[2]。可用于鉴别肿瘤良恶性、肿瘤分期、病理分型、预测基因突变、分子表型及预测预后等[4]。

1 影像组学及其研究方法

在癌症成像中，定量放射学特征有可能表征肿瘤表型[4]。影像组学旨在帮助医生获得肉眼不能判定的信息并做出诊断。作为一项新兴技术，影像组学是一种可以与基因组学结合，用于分析组学特征、分子分型及基因表达之间关系的影像学分析方法，通过提取定量数据，有可能表征肿瘤表型。同时，影像组学还可构建治疗效果的预测模型，这对追求个性化医疗至关重要[5]。

2 影像组学在NSCLC中的应用

2.1 癌症诊断与鉴别

在传统的单能CT 成像中，可根据实体肿瘤体积和密度的变化来评估不同方法的疗效[6]。肺结节早期的定性诊断对于肺癌治疗及其预后有着至关重要的作用。一项研究发现，肺癌患者在早期诊断并接受治疗后的5 年生存率可以从14%提高到49%[7]。同时，肺癌按组织学分类可以分为小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和NSCLC。影像组学作为一种新兴技术，能够区分SCLC 和NSCLC。Liu[8]等研究了468名肺癌患者的临床信息和从患者CT图像中提取的组学特征，发现基于增强CT 的影像组学特征在SCLC 和NSCLC 的分类中表现良好，在治疗前能够无创性区分NSCLC 和SCLC，可以为患者提供精准的治疗手段。影像组学能够无创地区分NSCLC 和SCLC，同时可区分它们的基因表型，为后续的治疗提供帮助。

2.2 NSCLC的分型

CT 引导下的穿刺活检是NSCLC 组织学分类最常用的方法。而目前病理学检查仍存在以下问题：采样误差、原发性肿瘤及肿瘤转移部位之间的异质性等[9]。影像组学可无创性地评估肿瘤的异质性和病理分型，尤其是应用于NSCLC。Han[10]等的研究纳入了867 例腺癌患者和552 例鳞状细胞癌患者的PET/CT 图像，发现基于深度学习模型的影像组学可以帮助放射科医生区分NSCLC 的组织学亚型。同时对于NSCLC 患者来说，准确判断表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）的基因表型以制定个性化治疗方案具有重要意义[11]。在过去几年，人们试图将临床、组织学和基因组学结合来预测NSCLC 的EGFR 基因分子谱，以了解患者EGFR 基因的突变状态。Rossi 等[12]的研究发现，基于影像组学建立的机器学模型能够识别EGFR基因突变的患者，且表现出良好的预测能力。通过预测EGFR 的突变状态，可帮助临床医师制定更准确的治疗方案。

2.3 评估NSCLC的分期

评估NSCLC 患者临床分期对后续治疗具有重要意义。目前，手术是NSCLC 患者最为重要的治疗手段，而术式的选择主要取决于NSCLC 患者的临床分期。既往研究发现，放射组学在评估癌症分期方面有巨大潜力。放射组学通过微创识别肿瘤的异质性，可用于评估肿瘤的分期[13]。并且肿瘤分期被认为是影响NSCLC 患者生存的关键因素。而越来越多的研究发现，基于CT 图像的影像组学特征在应用于患者的肿瘤分期中具有较高的价值[14]。同时，早期通过评价NSCLC 的异质性以了解肿瘤的完整信息，尤其是肿瘤分期，可为术后的进一步治疗提供依据。

2.4 NSCLC的治疗

NSCLC 可采用多种治疗手段：手术、放射治疗（如立体定向放疗）和全身治疗（包括免疫检查点抑制剂）[15]等。历史上，手术虽然仅占肺癌治疗手段的25%~30%，但被认为是早期NSCLC 治疗的基石[16]。目前，影像学仍是评估疗效的主要方法，病理结果仍是确诊NSCLC 等癌症的金标准，然而获取病理标本的手段是有创的。在未来，建立无创可重复且可解释性的影像组学方法来评价肺癌治疗效果将是重要的。影像组学对评估放疗、靶向治疗和免疫治疗对肺癌的疗效具有重要的研究价值。

2.4.1 立体定向放疗

立体定向放疗（stereotactic body radiationtherapy，SBRT）是不能进行手术的早期NSCLC 的标准治疗方法[17]。在多个前瞻性试验中，SBRT 具有较高的局部控制率（85%~90%）。Li 等[18]通过分析113 例接受SBRT 治疗后的Ⅰ-Ⅱ期NSCLC 患者的CT 图像，评估影像组学特征与临床结局及其预后价值的关联。结果发现，影像组学可预测SBRT 治疗结果。同时，影像组学还能够对接受SBRT 治疗患者治疗后的复发情况[19]。并且通过实时监测肿瘤的治疗情况，能够及时调整治疗方案。Oikonomou[20]等利用影像组学技术分析了150 名接受SBRT 治疗的NSCLC 患者的PET/CT 图像，结合临床信息发现，PET/CT 影像组学可帮助医生评估患者的治疗效果及预测预后。同时，SBRT 导致患者发生放射性肺损伤。既往研究发现，约25%~30%的患者在治疗后随访的胸部CT 图像中会出现肺损伤的表现[21]。与传统方法相比，影像组学可以提供更多证据来证明患者是否发生了肺损伤[22]。Moran[21]等分析了14 名接受SBRT 治疗后患者的CT图像并从中提取了组学特征，据此建立了影像组学模型，发现放射组学特征与放射肿瘤学家评分的SBRT 后肺损伤显著相关，放射组学有可能为SBRT治疗后肺损伤提供客观证据。

2.4.2 靶向治疗

既往研究发现，靶向治疗能够显著提高患者的生存时间，且效率高、缓解期长[24]。EGFR 基因的激活突变已被确定为NSCLC 的关键致癌驱动因素。虽然聚合酶链反应测定或基因测序是测量EGFR 状态的临床方法，但是，需要通过手术或活检获得的组织样本[25]。而基于CT成像的影像组学技术可无创地预测EGFR 的突变状态。Zhang 等研究发现[26]，影像组学联合临床变量可以准确地预测NSCLC 患者EGFR的突变状态。EGFR-TKI 作为晚期NSCLC 患者的治疗手段，对肺癌患者的临床治疗效果显著。Huang[27]等提取了2016—2021 年西京医院194 例接受靶向治疗的NSCLC 患者CT 图像中的组学特征，并据此建立了组学模型。发现放射组学模型能帮助医生判断NSCLC患者EGFR基因突变的可能性，可优化靶向治疗方案。靶向治疗使患者受益的同时，EGFR 基因样本的检测也存在缺陷[28]：首先，基因检测是一种侵入性的操作；其次，只获取了一小部分的样本，可能代表不了整个肿瘤（肿瘤可能存在突变或者异质性）的治疗效果；并且异质性与TKI治疗期间的肿瘤逃逸有关，导致肿瘤获得耐药性。而影像组学可以检测靶向治疗中NSCLC 肿瘤细胞的变化情况，同时预测患者对于靶向治疗的反应。

2.4.3 免疫治疗

免疫检查点抑制剂是基于免疫疗法的较新药物，而免疫疗法已被证实可延长晚期NSCLC 患者的生存时间[29]，但是仅有一小部分患者延长了无进展生存期[30]。放射组学技术能够捕获治疗诱导产生的放射学变化，并且放射组学特征是对实体肿瘤反应评估标准的补充[31]，可用于检测肿瘤对免疫治疗的反应。在免疫治疗过程中识别有效的免疫治疗标志物是至关重要的。有研究发现，NSCLC 患者PD-L1 表达与患者免疫治疗预后相关，并可能成为预测患者免疫治疗效果的标志物[32]。而影像组学能够预测NSCLC 患者PD-L1 的表达，Tunali[33]等研究发现影像组学能够预测PD-L1 表达水平，以此来预测NSCLC患者接受免疫治疗的疗效。抗PD-L1 抗体虽增强了抗肿瘤免疫治疗的效果，但必须在治疗前了解其益处。影像组学可自动量化与免疫治疗相关的组学特征，可生成成像生物标志物作为临床实践的决策工具。同时，影像组学还可预测NSCLC 患者经免疫治疗后是否会发生免疫不良事件（IRAE）[34]。对已经确定IRAE 高危风险患者并进行早期干预，可能帮助这些患者从免疫治疗中获得益处，降低IRAE 发生的风险。Mu 等[35]分析了146 名接受免疫治疗后的NSCLC患者的CT图像，发现基于PET/CT的图像数据结合放射组学模型可在免疫治疗开始后识别可能发生的IRAE。

2.5 预测肺癌预后

影像组学使用特定的表征算法从医学图像中提取大量组学信息，并与临床信息结合，来建立评估预后和治疗效果的预测模型[36]。Wang 等[37]回顾分析了173名接受手术的患者的临床资料及影像资料，利用提取的组学特征来预测患者的生存时间，发现CT 影像组学可精确地评估肿瘤的异质性，帮助医生预测患者的预后生存期。多项研究发现[38]，放射组学特征在预测患者的预后具有价值，可被认为是预测患者临床结局的方法。此前也有研究发现[39]，对于NSCLC 患者基于放射组学的预测模型可以显著提高传统方法的预测性能，在临床结局方面具有很高的预测价值。

3 问题与展望

在临床工作中，CT 图像已经成为诊断、鉴别、评估治疗效果和预测NSCLC 患者预后的重要手段。而随着影像组学的发展，基于CT 成像的影像组学能帮助医生对NSCLC 的患者实施精准治疗，并有望延长患者的生存时间。但是目前影像组学的研究所需要的数据大多来自单中心，因此建立的研究模型可能存在过拟合或者诊断偏倚等问题。目前影像组学的主要缺点是缺乏高质量的大数据、标准化的研究方法、以及研究过程的重现。未来的研究方向将是通过融合多模态图像并结合多学科以建立更高效的模型训练模式，更全面的预测模型。