先天性巨结肠肠道微生态平衡维持措施的研究进展

王国辉 王 赞 张书景 牛波波 邢 扩 牛会忠

1.河北省儿童医院普外一科，河北石家庄 050031；2.石家庄市裕华区妇幼保健计划生育服务中心，河北石家庄 050030

先天性巨结肠又称“希尔施普龙病”，是小儿外科常见的消化道神经节细胞发育异常性疾病，是胚胎时期的肠神经嵴细胞在迁移、增殖和分化过程中出现异常，导致肠道运动功能障碍，出现排便障碍、反复腹胀与便秘、反复小肠结肠炎，可进一步影响患儿进食，导致营养不良等。近年来对先天性巨结肠患儿肠道微生态环境及肠道菌群的研究日趋增多，且有研究表明，先天性巨结肠患儿存在肠道免疫功能异常及菌群紊乱[1]。因此，临床医师尝试以多种方式进行干预，以调整肠道菌群，使其平衡，以求达到最佳临床效果。

1 营养干预

由于长期便秘、消化和吸收不良，先天性巨结肠患儿往往术前就合并营养不良，而营养不良可最终导致肠道细菌易位，诱发小肠结肠炎，增加感染和吻合口瘘的风险[2-3]。研究表明，术后早期进行肠内营养干预可促进肠道尽快恢复其生理功能，保持肠黏膜功能和微生态环境正常，避免细菌移位[4]。

早期营养干预能有效增加患儿的生理机能储备，从而提高患儿对手术创伤的承受性，为患儿术后恢复提供有效的能量供应。早期营养干预可以保护胃肠黏膜细胞的结构和功能，加强肠道免疫防御功能，维持肠道微生态平衡，从而减少吻合口感染的可能性，缩短术后康复过程[5-7]。笔者亦在先天性巨结肠患儿进行营养支持的探索中取得了比较满意的效果[8]。因此，术前的营养支持对加快术后机体康复和降低并发症发生有重大作用。临床应开展早期营养筛查，改善先天性巨结肠患儿围手术期营养状况，降低营养不良的发生风险，减少感染等相关性并发症，促进术后的快速康复。

2 微生态制剂

正常情况下，人体肠道内有大量微生物群落。当人体肠道菌群处于稳定状态时，它可以刺激肠上皮细胞再生并产生黏液，增强肠道黏膜生物屏障功能，保护人体肠上皮细胞，抑制炎症反应，提高免疫力，对机体生长发育起着非常重要的作用[9]。当肠道菌群失衡时，微生物群落的类型和数量的平衡被打破，导致微生物屏障的完整性被破坏，细菌感染的风险就会明显增加[10]。据报道，由于先天性巨结肠患儿的肠神经系统自身发育异常，肠道微生物定植在数量和多样性上与正常新生儿存在差异性。共生微生物的变化将会导致肠道微生态系统的失衡[11]。研究表明，先天性巨结肠患儿存在肠道菌群失调，肠道菌群参与了先天性巨结肠的发展[12]。杜勇等[13]发现，先天性巨结肠患儿肠黏膜上皮屏障的完整性遭到破坏，导致肠道菌群的异常定植。先天性巨结肠患儿由于肠道的不断扩张，肠黏膜细胞的完整性受到损害，肠黏膜生物屏障功能逐渐减弱。此时，细菌和病毒会侵入肠黏膜并大量繁殖，导致细菌易位，从而导致肠道炎症。先天性巨结肠患儿可以通过手术完全切除无神经节细胞的肠管来达到治愈的目的，但仍有部分患儿在根治术后可能会出现肠道功能障碍，如患小肠结肠炎。

小肠结肠炎是先天性巨结肠患儿常见的严重并发症，肠内微生态屏障受损可诱发小肠结肠炎[14]。先天性巨结肠根治术的创伤会影响肠道微生态平衡，且先天性巨结肠患儿肠道菌群尚未完全完善、成熟，且益生菌水平明显下降[15]。因此，肠道一旦发生损伤，需要较长时间来修复、愈合。故先天性巨结肠根治术后患儿发生小肠结肠炎的可能性较高[16]。相关研究显示，肠黏膜紧密连接蛋白功能降低、细菌易位及菌群紊乱等因素将影响肠黏膜上皮生物屏障的完整性，导致巨结肠相关性小肠结肠炎（Hirschsprung’s-associated enterocolitis，HAEC）的发生[17-19]。

微生态制剂是有益于人类健康的肠道微生物制剂。它能够刺激机体产生抗炎因子，维持肠道微生态菌群的平衡与多样性，改善人体肠道的微生态环境，增强人体抵抗感染的能力[20]。益生菌可以促进新生儿正常肠道菌群的定植和优势化，促进肠道黏液蛋白的分泌，降低小肠结肠炎的发生[21]。沈涤华等[22]研究显示，HAEC 患儿中乳酸菌和双歧杆菌的含量明显低于正常同龄儿。提示巨结肠患儿肠道微生态环境存在异常。Wang 等[23]研究显示，口服一定时间益生菌不仅可以降低HAEC 的发病率，而且可以减轻其严重程度。郑辉明等[24]研究显示，先天性巨结肠根治术后服用微生态制剂能降低促炎因子水平，减轻炎症反应，改善肠道微生态结构。因此，笔者认为在先天性巨结肠患儿中，按疗程规范服用微生态制剂可以调节肠道菌群，改善炎症反应和营养状况，减少感染相关性并发症的发生。

3 扩肛及结肠灌洗

HAEC 是先天性巨结肠的常见并发症，是先天性巨结肠患儿死亡的主要原因。HAEC 的具体发病机制尚不清楚[25]。先天性巨结肠患儿远端结肠功能性肠梗阻，导致粪便瘀滞、肠道微生物菌群改变，肠道黏膜生物屏障的完整性被破坏，最终导致HAEC 的发生[26]。大多数吻合口狭窄可以通过扩肛来缓解[27]；因此，为了避免术后肛门狭窄及HAEC 的发生，临床医师建议先天性巨结肠根治术后2 周开始扩肛[28]。

扩肛是通过扩肛器扩张肛门括约肌和直肠痉挛段，促进患儿排便，避免粪便瘀滞的临床操作。扩肛能预防吻合口狭窄，降低小肠结肠炎的发生[29]。扩肛还可以训练患儿的生物反馈，促进正常排便反射的建立，养成良好的排便意识。扩肛可以减少便秘引起的肠道菌群失调等对肠壁神经组织的破坏[30]。研究发现，扩肛可以促进括约肌神经的发育，促进排便反射弧的成熟[31]。术前扩肛可以避免术中肛管过度牵拉，减轻肛门水肿，降低手术难度，有利于术后恢复[32]。

结肠灌洗是先天性巨结肠保守治疗的关键措施，也是先天性巨结肠根治术前非常关键的肠道准备措施。结肠灌洗能有效清除患儿结肠内瘀滞的粪便、积气，缓解梗阻症状；能够防止肠道内细菌大量滋生，改善肠道内微生态环境[33]；能够改善肠道血液循环，促进肠壁炎症的恢复，减少身体对毒素的吸收，减轻中毒症状；能够减少扩张段肠管的延长、改善患儿营养状况、增加体重，增强体质。充分的术前肠道准备，更有利于降低手术操作难度，减少吻合口感染、吻合口瘘及HAEC 等并发症的发生[34]。结肠灌洗能促进患儿建立排便反射，恢复正常排便模式[35]。

4 微创手术

先天性巨结肠可以通过手术切除没有神经节细胞的肠管来治愈，但先天性巨结肠患儿肠道菌群缺乏成熟度，手术创伤容易引起肠道菌群失调。因此，在微创外科飞速发展的环境下，先天性巨结肠手术方式逐渐从传统的开腹手术发展为单纯经肛门脱出术和腹腔镜辅助手术等微创术式。微创手术能够最大限度地减少对患儿身体的创伤，维持最稳定的内环境状态，使机体产生的应激反应也更轻微，对肠道菌群的影响更小，能够达到减少术后顽固性便秘和小肠结肠炎等并发症、加快术后恢复的目的[36]。研究表明，观察组术后双歧杆菌、粪肠球菌、B/E 值均高于对照组[37]。提示腹腔镜手术可明显增加肠道正常微生物数量，恢复肠道菌群平衡。因此，微创手术能更好地维持肠道功能，保护肠道正常的微生态环境，减少细菌易位，增强患儿肠黏膜的生物屏障功能，促进患儿身体的进一步康复。

5 手术年龄

新生儿先天性巨结肠根治术在短期内可能会导致多种并发症[38-39]。有研究显示，新生儿期先天性巨结肠根治术后患儿肠道功能恢复较慢，较非新生儿期患儿出现并发症的概率高[40]。非新生儿期先天性巨结肠患儿有更强的手术耐受力，手术过程中解剖层次更加清晰，术野显露更加清楚，能更好地保护控制排便的精细结构。在围手术期通过营养干预、结肠灌洗、扩肛等措施能够很好地维持肠道微生态平衡，从而预防小肠结肠炎的发生。因此，笔者认为对于新生儿期先天性巨结肠患儿，应首先给予营养干预、结肠灌洗或扩肛等非手术治疗措施维持肠道微生态平衡以消除或减轻临床症状。若非手术治疗无效，可以考虑手术探查，通过根治术或肠造瘘术保障患儿生命安全；若非手术治疗效果良好，应积极纠正患儿身体的各项指标，使患儿在根治术前处于最佳状态。

6 肛门引流管

先天性巨结肠根治术后吻合口瘘或吻合口狭窄，可导致大便漏入腹盆腔引起感染或肠道粪便淤积，肠道内细菌等病原体大量繁殖，肠黏膜上皮屏障遭到破坏，从而增加小肠结肠炎的发生风险[41]。先天性巨结肠根治术后一定时间内保留合适的肛管，不仅可以支撑吻合口和肛门，缓解肛门肌肉痉挛，更有利于肠内容物的顺利排出，减少出口梗阻，有效降低肠压，减少机会致病菌的定植与过度繁殖，使肠道微生态维持平衡；而且能充分引流，减少肠内容物与吻合口的接触，避免吻合口感染，促进吻合口早期愈合。同时可在术后短时间内避免肛周皮肤因反复粪便污染造成的糜烂、溃疡[42]。

7 总结及展望

目前对先天性巨结肠的诊疗较为成熟，但通过调节肠道菌群来改善患儿临床预后的研究较少。通过营养支持、口服微生态制剂、结肠灌洗、改善手术方式及技巧等途径来改善先天性巨结肠患儿的肠道循环，能预防感染、维持肠道菌群的正常，维持肠道微生态的平衡，增强肠黏膜免疫屏障功能。因此，笔者相信通过相关措施来优化肠道微环境有望成为治疗先天性巨结肠的潜在途径。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。