超声影像组学在乳腺肿瘤诊断中的应用进展

任静，严翔，袁红梅

川北医学院附属医院超声科，四川南充 637000

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，亦是世界上癌症死亡的第五大原因［1-3］。据估计，2020 年约有230 万女性被诊断出患有乳腺癌，约占全球癌症病例的24.5%，其中中国乳腺癌病例最多，约占全球乳腺癌病例的18.4%，美国次之［3］。中国有大量的乳腺癌病例，死亡人数在全世界范围内处于首位，约占所有癌症死亡人数的17.1%［3］。乳腺疾病的常见筛查手段包括超声、X 线及MRI，这些检查方法根据乳腺肿瘤的形态学等相关特征，如形态、边界、内部回声、后方回声、有无毛刺成角、周围情况、钙化情况、血流供应等进行诊断，弹性成像这一技术逐渐应用于乳腺癌的诊断评估中。超声是最合适中国人乳腺疾病筛查的方法，并且《中国女性乳腺癌筛查指南》中提出超声是乳腺癌首选和主要的筛查手段。但超声对乳腺肿块的诊断准确性仍有所局限，可能会受到超声科医生经验的限制。精准医疗、个性化治疗是未来临床治疗趋向，利用现有信息准确诊断出乳腺的恶性肿瘤及对治疗效果及时监测至关重要，这不仅可为患者提供及时有效的临床干预，改善患者预后，还可减少国家的民生负担。基于影像的人工智能辅助肿瘤诊断的发展是提高影像诊断效率和准确性的理想策略，影像组学是通过自动化的方式将医学影像图像转化为可发掘的特征空间，从中提取并分析大量高级、定量的影像学特征，利用筛选出的关键特征进行建模，从而应用于临床。超声影像组学通过对图像数据输入的学习、构建算法模型，实现对肿瘤病灶的识别、分割和诊断，具有广阔的应用前景［4］。此外，超声影像组学的快速发展使我们对癌症本质有了更深入、更全面的认识。现就超声影像组学在乳腺疾病中的应用进展综述如下。

1 影像组学流程

1.1 图像采集 确立研究目的之后，首先进行数据收集，标准化、高质量的数据是超声影像组学研究的首要一步。为了保证图像的标准化及分析的可重复性，数据的来源需保证统一性，即数据采集仪器的统一；为保证图像数据的完整性，所获取的图像必须是未进行过任何操作及治疗的原始图像，即未进行过穿刺活检及放疗、化疗等诊疗手段。

1.2 感兴趣区勾画及图像分割 图像分割是在所收集的图像中利用软件对目标结节进行勾画，从而获得目标结节的轮廓范围。常用软件包括3D-Slicer、ITK-SNAP、MIM 和ImageJ 等，常用的分割方法包括自动分割、半自动分割和手动分割方法，其中半自动分割是目前组学研究中最常用的分割方法，半自动或自动分割具有重复性高且高效的特点。面对海量处理数据，由计算机进行轮廓自动或半自动勾画，操作者只需进行细微调节，这样可大幅节省操作者的时间和精力，提高研究效率。但对于形态不规则、边界不清楚的结节该方法可能会存在勾画不适宜、重复性差等缺点，从而导致数据的丧失。手动分割可补足这一缺点，但耗费时间长，需更多的耐心和细心。不同分割方法各具优劣，需根据研方案选取最优方法。

1.3 特征提取与选择 特征提取是超声影像组学的关键步骤，影像组学特征包括一阶灰度直方图特征（通过统计感兴趣区内不同灰度的频率分布获取相关统计特征）、二阶和高阶纹理特征（用于描绘图像中灰度值的空间分布关系）、形态学特征及基于滤波和变换的特征。特征提取主要方法有统计法、频谱法、模型法和结构法。目前常用的提取软件包括IBEX、MaZda、Pyradiomics、CERR、PORTS 3D程序等。

提取出的众多影像学特征并非都具有诊断意义，且当特征数量大于样本数量时，会产生过拟合的现象，不利于研究的进行。此时需筛选特征、降低特征的维度，通过相关算法将相关性低或无关的特征参数删除，选出最具代表性的特征进行模型建立。目前最常用的特征选择方法包括过滤法、包装法、最小绝对收缩和选择算子法等。

1.4 模型建立 通过机器学习算法来建立预测模型。常见的机器学习算法包括决策树、逻辑回归、K 最近邻算法、K 均值聚类算法、支持向量机、人工神经网络、层次聚类算法和相似度聚类算法等。同一研究中运用不同的机器学习算法可能得出不一的结果，根据研究目的匹配最优算法是研究的重要一步。

2 超声影像组学在乳腺疾病中的应用进展

2.1 超声影像组学在乳腺癌诊断中的应用 乳腺癌是女性最常见的肿瘤疾病，尤其是中年女性，作为乳腺癌的高发人群，应及时、按时筛查。目前乳腺癌的检查手段主要有X 线、MRI、超声等。中国女性致密型乳腺占比大，以X 线为主的筛查不适于中国女性，而MRI用于乳腺筛查成本较大，亦不适用。研究表明，超声在准确性及成本效益高于前两者，更适用于中国女性。乳腺影像报告和数据系统（BI-RADS）是公认的乳腺疾病诊断分级标准［5］，该标准将乳腺疾病分为了6类，其中4～6类的恶性可能逐级递增，尤其是4 类结节，部分结节具有良恶性重叠的影像学表现，该类恶性程度跨度范围大（2%～95%）［6］。超声虽是乳腺良恶性病变最常用的检查手段之一，但肉眼仍难以准确、稳定地识别部分病变。临床对于乳腺结节的初步处理方案多依赖于超声的分级结果，指南建议4 类结节需行介入性诊断。但通过随访发现，许多4类结节穿刺活检结果为良性病灶，这表明提高对4类结节的诊断十分重要。超声组学作为一种新兴的技术，可对大量超声图像进行分析并提取出大量肉眼无法识别的高通量特征，这一技术可有效减少超声医师的工作量，提高疾病诊断效率及准确率，在乳腺病灶良恶性诊断中具有较大优势［7］。CIRITSIS 等［8］对比了深度卷积神经网络模型和两位超声医师对乳腺超声图像中病灶的分类结果，结果显示组学模型在BI-RADS 2-3 与BI-RADS 4-5 的分类相比，分类准确率为93.1%，略高于超声医师的诊断准确率。米拉·也尔兰等［9］回顾性分析905 例分级为BI-RADS 4a 类的形态不规则乳腺结节，通过Logistic 回归模型构建超声影像组学模型，训练队列及验证队列组学模型曲线下面积（AUC）分别为0.927、0.946，表明该模型能提高超声对BI-RADS 4a 类形态不规则乳腺结节的诊断效能。这不仅可减少患者不必要的穿刺活检、减少不必要的创伤，还可降低患者的心理压力。常规超声联合其他超声成像模式能提高对乳腺肿块的诊断效能，GONG 等［10］利用放射组学工具包和最大相关性最小冗余算法提取和选择特征，构建常规超声、对比增强超声及两者结合的超声组学多元逻辑回归模型来检验其对乳腺癌的诊断效能，结果显示常规超声及对比增强超声组学模型的AUC分别为0.919、0.872，准确性分别为81.3%、78.6%；联合模型的AUC为0.953，准确性为85.4%，联合模型的诊断性准确性高于常规超声及对比增强组学模型。MA 等［11］从自动乳腺全容积扫描、B 型超声和应变弹性成像图像中提取病变的放射组学特征，分别建立单一模型及多模态模型，结果证明多模态模型在训练集和验证集上均优于单一模型。

2.2 超声影像组学在乳腺癌分子分型及受体状态预测中的应用 乳腺癌分子分型及受体状态主要通过病灶的免疫组织化学检测来确定，2013 年《St.Gallen 共识》将乳腺癌分子分型归纳为五类：①Luminal A 型；②Luminal B 型（HER-2 阳性）；③Luminal B 型（HER-2 阴性）；④HER-2 过表达型；⑤三阴性［12］。基于分子生物学的分型是临床选择治疗方案的必要依据，对于个体化治疗而言具有重要意义。但活检穿刺取样和分析的具有一定局限性，取样病灶的局限性可能导致无法得出准确的分子分型及受体状态，临床无法为进一步治疗制定最佳方案。超声组学能将超声图像转化为可挖掘的特征空间并从中提取出大量高级、定量的影像学特征，这些肉眼无法察觉的特征与肿瘤基因、分子生物信息相关联，非侵入式的评估肿瘤及其遗传异质性，为乳腺癌分子分型及判断受体状态提供依据。

GONG 等［10］选取170 个病灶，根据免疫组化分析结果和2013 年圣加伦会议中乳腺癌分子亚型专家共识，将乳腺癌病变分为六类Luminal A 型和非Luminal A 型，Luminal B 型和非Luminal B 型，HER-2过表达和非HER-2 过表达，三阴性乳腺癌（TNBC）和non-TNBC，HR阳性/阴性和HER-2阳性/阴性，构建常规超声、对比增强超声及两者结合的超声组学模型，结果表明常规超声结合对比增强超声组学模型在预测Luminal B 型、TNBC 、HR 阳性、HER-2 阳性具有较大价值；对比增强超声组学模型显著提高了常规超声组学模型在预测Luminal A、HER-2 过表达、HR 阳性和HER-2 阳性乳腺癌亚型方面的效能，在预测其分子分型中具有显著的辅助价值，对临床治疗具有重要的指导价值。马梦伟等［13］通过X线及超声乳腺影像报告和数据系统构建不同机器学习模型，如随机森林、极端梯度提升、支持向量机及逻辑回归模型，评估不同模型在检验乳腺癌Luminal 型及非Luminal 型中的效能，结果显示随机森林模型预测乳腺癌不同分子分型效能较好，其中肿块呈毛刺状是乳腺癌的重要征象，也是随机森林模型中的重要特征。Ki-67是肿瘤细胞增殖的标志指标，其表达与肿瘤细胞增殖能力密切相关，除此以外还与患者的生存期预测相关［14］。有研究表明，Ki-67高表达是低无复发生存率的独立预测因子，特别是在Luminal 型肿瘤患者中［15］。乳腺癌的分子分型与超声特征具有一定联系，HER-2 阳性乳腺癌更易发生钙化及后方回声增强，而TNBC 发生钙化少见［16］。CUI 等［17］通过超声放射特征与生物学功能预测乳腺癌HER2 状态，从86 个放射特征中提取出8 个特异性特征，并发现有25个基因及超声放射特征具有相关性，其中区熵特征与调节钙化形成的免疫细胞活性有关，证明基于Logistic 分类器和超声放射特征的组学模型相对准确地预测了乳腺癌中的HER2状态。

2.3 超声影像组学在乳腺癌治疗效果评估中的应用 新辅助化疗是治疗乳腺癌的常见方法，在首次诊疗中未发现远处转移的患者于进行局部治疗前所进行的全身性化疗，其目的是缩小肿瘤的体积及杀死看不见的转移细胞，为晚期或不能手术的患者降低肿瘤的分期，增加手术可行性，将不可保乳保腋的患者转为可行保乳保腋手术治疗的患者。伴随精准医疗的提出，新辅助化疗已逐渐成为乳腺癌治疗的重要部分。乳腺癌作为具有高度异质性的癌症，癌细胞中可有多种生物标志物表达，构成不同的分子分型，其不仅与新辅助化疗的方案相关，同时也影响了患者对不同治疗方案的敏感性和预后［18］。芦洁等［19］收集459 例行新辅助化疗乳腺癌病人的临床相关信息，探讨乳腺癌分子分型与新辅助化疗疗效之间的相关性，结果证明HER-2 过表达型和三阴性型对新辅助化疗更敏感，能通过新辅助化疗获得更好疗效。付爱玲等［20］认为与Luminal A 型患者相比，Luminal B 型、HER-2 过表达型、三阴性均是乳腺癌预后的危险因素，三阴性乳腺癌患者发生死亡的风险高达Luminal A 型患者的6 倍。目前报道的与新辅助化疗疗效预测指标除分子分型外，还包括乳腺癌的组织学类型、相关受体状态、肿瘤增殖指数、肿瘤微环境、基因突变等。有研究表明，激素受体在新辅助化疗术后的改变与预后相关，激素受体由阴性转变为阳性者具有更好预后［21］。超声组学挖掘超声图像中的影像学特征，这些肉眼无法察觉的特征与肿瘤基因、分子生物信息相关联，非侵入式的评估肿瘤病灶对于新辅助化疗的反应。YANG 等［22］利用放射组学列线图基于组学特征、临床病理危险因素建立治疗前及早期治疗组学模型，以早期预测乳腺癌对新辅助化疗反应，结果表明包含治疗前、早期治疗及Ki-67 的列线图（AUC为0.866）优于单一模型（AUC分别为0.725、0.793、0.643）对新辅助化疗的预测能力，结合治疗前、早期治疗的组学特征和Ki-67 表达的列线图对于新辅助化疗反应具有良好的预测能力，为患者个性化治疗、精准治疗及治疗方案的及时调整提供了重要依据。JIANG 等［23］运用一种深度学习放射学列线图在基于治疗前和治疗后的超声图像评估新辅助化疗后的乳腺癌病理完全缓解，该模型AUC为0.94，与两名放射科高年资医师相比，其预测准确性显著提高。GU等［24］利用深度学习放射组学列线图预测484 例新辅助化疗乳腺癌患者术后肿瘤状态，基于新辅助化疗前和化疗后的超声图像，建立了个性化预测新辅助化疗后肿瘤的病理完全缓解组学模型。在验证和测试队列中，病理完全缓解列线图模型显示AUC分别为0.903 和0.896，灵敏度分别为91.2%和75.0%，表明所提出的深度学习放射组学列线图模型能准确预测新辅助化疗后的肿瘤病理完全缓解。

2.4 超声影像组学在乳腺癌腋窝淋巴结状态预测中的应用 腋窝淋巴结状态是乳腺癌患者治疗方案及预后的决定因素之一，淋巴结清扫可明确肿瘤的转移情况，防止癌症的复发以及提高患者的生存率。但并非乳腺癌患者都需进行淋巴结清扫，临床研究表明如果前哨淋巴结活检有3枚以上淋巴结结果为阴性，就可不必行腋窝淋巴结清扫。这可减少患者因清扫所带来的不良反应，如上肢难消性水肿、肢体活动受限等，因此术前评估是否存在腋窝淋巴结转移十分重要。目前常见的腋窝淋巴结检查包括二维超声、超声弹性成像、腋窝淋巴结超声引导下进行细针针吸细胞学检查等。细针针吸细胞学检查具有较高的预测能力，但属于有创检查。超声组学挖掘超声图像中的潜在生物学信息，可以非侵入式的预测腋窝淋巴结状态。QIU 等［25］回顾性分析196 例乳腺癌患者的超声资料，基于放射组学特征和淋巴结状态建立放射组学列线图，决策曲线显示，放射组学特征和列线图在预测淋巴结状态中均显示出良好的临床效用。有研究表明，基于自动乳腺容积成像三维图像和最大冠状面构建的超声组学模型在预测乳腺癌患者腋窝淋巴结负荷中取得了较好的诊断效能，其AUC分别为0.767、0.733［26］。GU［24］等利用深度学习放射组学列线图预测484 例乳腺癌患者新辅助化疗后淋巴结转移状态，基于新辅助化疗前和化疗后的超声图像，建立了个性化预测新辅助化疗后肿瘤的淋巴结转移状态组学模型。在验证和测试队列中，淋巴结转移状态列线图的AUC分别为0.853和0.863，特异度分别为82.0%和81.8%，阴性预测值分别为81.3%和87.2%，表明所提出的深度学习放射组学列线图模型能够准确预测新辅助化疗后的肿瘤淋巴结转移状态。SUN等［27］对比评估深度卷积神经网络与放射组学分析在乳腺超声预测淋巴结转移方面的表现，结果表明与放射组学模型相比，深度卷积神经网络在预测乳腺癌腋窝淋巴结转移方面表现出更好的整体性能。

总之，超声作为乳腺疾病的首选检查方式，在乳腺疾病诊断和疗效评估中有重要价值，可为临床医生选择治疗方法时提供参考依据并在治疗过程中提供及时反馈，以达到个性化、精准化治疗。超声影像组学将医学图像中肉眼无法观察到的信息转换为高维、定量数据，可高效诊断乳腺癌，在乳腺癌诊断、分子分型及受体状态预测、治疗效果评估及淋巴结状态预测方面有显著优势。但影像组学所需数据繁多，且图像要求较高。影像组学在图像分割这一步骤中数据量大，勾画选择与医生的经验性相关，因此具有一定主观性。影像组学的数据图像需具有统一性，即数据采集仪器的统一，由于超声科机器型号不一致，为保证统一性需牺牲数据量。图像数据需完整性，所获取的图像必须是未进行过任何操作及治疗的原始图像，即未进行过穿刺活检及放疗、化疗等诊疗手段，对于有相关诊疗手段的数据图像不宜纳入研究对象。此外，目前的超声影像组学研究多为单模态，仅分析单一成像模式下的数据，缺乏多模态、更具说服力的研究。随着超声影像组学的不断应用，这些问题会逐步解决。超声影像组学在乳腺癌患者临床管理中有较大应用价值，是一种很有前途的个性化精准医疗工具。