帕金森病伴抑郁的治疗研究进展

祁国贤,刘智斌,马雪,苏佳琦,代林峰,刘凡

帕金森病(PD)是一种好发于中老年人的进行性神经退行性疾病,表现为运动迟缓、震颤、强直和姿势不稳等运动症状和便秘、睡眠障碍、认知障碍、嗅觉减退、抑郁、焦虑等非运动症状[1-2]。近年来,PD伴抑郁的患病人数显著增长[3],其患病率为22%～91%[4],不仅降低了患者及其照护者的生活质量,而且给其家庭经济带来沉重的负担。研究[5]表明,约20%的患者在PD诊断的第一年发展为抑郁症,这种抑郁主要是由PD运动症状带来的。然而在某些情况下,Seritan等[6]研究发现,抑郁症状的平均发作时间比PD诊断的平均年龄早17.6年,这意味着抑郁不仅是与运动症状作斗争的结果,而且在疾病进展中也起一定作用。由于PD患者的抑郁症状与躯体症状重叠,加之缺乏系统筛查,识别有一定难度,这就使PD患者抑郁症状的诊断往往不足,进而可能导致治疗缺陷[7]。因此,为了优化PD伴抑郁患者的整体生活质量,本文将对PD伴抑郁的治疗进行综述,从而为临床治疗PD伴抑郁患者提供有价值的参考。

1 药物治疗

1.1 多巴胺受体激动剂 普拉克索作为多巴胺受体激动剂的首选药物,可改善PD患者的运动及非运动症状,具有潜在抗抑郁疗效。一般来说,口服普拉克索吸收较快,半衰期较长,不仅可以改善抑郁症状,还有助于提高睡眠质量。有证据[8]表明,80%的PD伴抑郁症状改善取决于普拉克索的直接抗抑郁作用。研究[9]表明,普拉克索可以保护神经细胞免受1-甲基-4-苯基吡啶离子(MPP+)诱导的细胞凋亡,抑制黑质细胞的损伤,进而减少长期使用左旋多巴引起的不良反应。此外,一些对照研究以及Meta分析[10]为多巴胺受体激动剂的抗抑郁作用提供了证据支持,但长期服用可能导致谵妄、躁动不安、情绪障碍和认知功能障碍等神经功能并发症,因此PD伴抑郁患者应根据病程及相应的合并症状决定普拉克索的治疗剂量并做相应观察。

1.2 抗抑郁药物

1.2.1 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs) SSRIs包括西酞普兰、帕罗西汀和舍曲林等,主要通过突触前膜控制5-羟色胺的再摄取,升高5-羟色胺浓度,从而有效控制患者的抑郁症状[11]。SSRIs对单纯型抑郁和PD伴抑郁均有不错的疗效。SSRIs安全性较高,易于耐受,所以是最常用的抗抑郁药。有随机对照试验[12-13]采用SSRIs药物(西酞普兰、舍曲林、帕罗西汀)治疗55例PD伴抑郁患者,结果显示,PD伴抑郁患者的标准化抑郁评分较治疗前有所改善,少数患者的抑郁症状完全缓解。陈新潮[14]采用帕罗西汀治疗60例PD伴抑郁患者,8周后观察组的PD统一评分量表(UPDRS)评分、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分均低于对照组,提示帕罗西汀能有效缓解PD患者的症状和抑郁情绪,且未出现严重不良反应,安全性高,值得临床推广应用。

1.2.2 5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs) SNRIs包括度洛西汀和文拉法辛等,其在治疗心理健康和躯体疼痛等方面具有良好的安全性、耐受性和实用性,现已被公认为一种较新的抗抑郁药,可以改善PD患者的抑郁症状[15]。SNRIs通过选择性双重抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺再摄取,减少伤害性感受通路信号上传,在发挥镇痛作用的同时增强多巴胺递质的传递。一项小型开放性试验[16]发现,度洛西汀不仅可以改善PD的运动症状,还能降低贝克抑郁量表(BDI)评分,提示度洛西汀对于改善PD患者的抑郁症状具有显著的效果。

1.2.3 三环类抗抑郁药(TCAs) TCAs包括地昔帕明和去甲替林等,是治疗PD伴抑郁最常见的药物之一。TCAs能同时抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取,从而提高突触间隙内的多巴胺浓度[17]。一项随机对照试验[18]发现,与安慰剂相比,地昔帕明和去甲替林的联合具有很强的抗抑郁作用。因TCAs特殊的药理特性,其在减轻患者临床症状的同时,可能会出现某些不良反应[15],因此使用时应严格控制剂量,应以最低有效剂量开始,逐渐增加以达到预期效果。

1.2.4 单胺氧化酶抑制剂(MAO) MAO包括雷沙吉兰、司来吉兰和沙芬酰胺等,其中司来吉兰和雷沙吉兰是不可逆的B型MAO(MAO-BIs),而沙芬酰胺是可逆的MAO-BI。临床上也在研究选择性MAO抑制剂在抑郁症和神经退行性疾病中的潜在应用[19]。雷沙吉兰除了对PD早期和晚期的运动症状具有良好的治疗效果外,还对患者的抑郁症状有显著疗效[20];司来吉兰给药剂量大于10 mg/d的情况下会失去对MAO-B的选择性,同时也会对单胺氧化酶A产生抑制作用,进而起到抗抑郁的效果[21]。此外,有研究[22]证实了100 mg沙芬酰胺对抑郁症状的改善作用。

2 非药物治疗

2.1 认知行为疗法(CBT) CBT为一线非药物干预手段,是一种新兴的以问题为中心的心理疗法[23]。自40多年前引入以来,CBT已在全世界广泛应用,且已被证明是一种有效改善PD伴抑郁症状的治疗方法[24-25]。一项随机对照试验[26]对72例PD伴抑郁的患者分别给予CBT和常规治疗,通过观察HAMD评分和生活质量评分发现,CBT治疗组的评分均优于常规治疗组,说明CBT是一种针对PD伴抑郁患者的有效干预措施。因此,在PD患者的临床护理中,应该鼓励PD患者积极接受CBT干预,通过对患者日常行为的训练,稳定患者自主神经系统,转移患者的注意力,有效改善患者的抑郁情绪,进而提高治疗效果。

2.2 身心锻炼疗法 身心锻炼包括太极拳、八段锦和音乐疗法等,其对PD患者的运动功能、抑郁症状和生活质量均有显著改善,可作为PD患者临床干预的有效方法[27]。作为一种低成本、易于操作且中等强度的有氧运动,身心锻炼可以对患者心理产生积极的影响,从而改善其抑郁症状,提高生活质量[28]。研究[29]发现,身心锻炼可以通过保护大脑的海马体积以及减少糖皮质激素受体再生海马神经元来缓解PD患者的抑郁症状。王建忠等[30]在常规药物的基础上配合太极拳治疗80例PD伴抑郁患者发现,治疗总有效率为77.5%,明显高于对照组的60%,并且治疗后HAMD评分也明显优于对照组,说明太极拳对PD患者的治疗具有积极意义,不仅能够改善患者的运动症状,同时也可减轻患者的抑郁症状,值得临床推广使用。李翠景等[31]分别采用八段锦和单纯药物对66例PD合并轻中度抑郁患者进行干预治疗1个月后,观察组HAMD及日常生活能力评定指数(Barthel指数)显著低于对照组,表明八段锦可以改善患者抑郁的状态。此外,音乐疗法[32]也可以显著改善PD患者的抑郁症状,且疗法简单、经济,同时有较好的依从性,容易被患者接受。

2.3 重复经颅磁刺激(rTMS) rTMS是一种无痛、无创、非侵入性神经调节的脑刺激方法,通过刺激大脑的某些区域来治疗神经系统疾病和精神疾病。rTMS分为低频和高频,其中低频rTMS(≤1 Hz)主要通过降低皮质神经兴奋性起作用,而高频rTMS(>1 Hz)则通过增强皮质神经活动起作用[33]。研究[34]表明,前额叶皮质(DLPFC)是rTMS治疗抑郁症的主要靶标,对左侧DLPFC刺激可以改善PD患者的抑郁症状。此外,有研究[35]证实,高频rTMS对PD患者抑郁症状的疗效优于低频rTMS,而高频与低频rTMS改善PD患者运动症状的疗效相似。在临床上可根据PD患者不同的临床症状,选择个体化的rTMS治疗参数。

2.4 深部脑刺激(DBS) DBS在特定大脑区域植入多接触电极,通过脉冲发生器刺激大脑深部的神经核,使大脑皮质-基底神经节环阻断异常信号,进而改善患者的临床症状,是目前治疗PD较成熟的一种手术疗法[36]。其中丘脑下核(STN)和苍白球内侧(GPi)是PD进展过程中两个最活跃的区域,通常被用作DBS的靶标[37]。研究[38]指出,PD伴抑郁的产生与边缘系统、腹内侧前额叶皮质和背外侧前额叶皮质有关,在选用STN-DBS治疗之后,患者的BDI评分显著下降,说明PD患者的抑郁症状明显缓解。一项网状Meta分析[39]将1241例PD患者服用STN-DBS联合抗PD药物、GPi-DBS联合抗PD药物、单纯抗PD药物治疗对抑郁的影响进行比较,并利用累积排序曲线下面积值就不同干预措施改善作用进行优劣排序发现,STN-DBS联合抗PD药物的疗效优于单用抗PD药物治疗,而GPi-DBS对PD患者的抑郁症状改善效果优于STN-DBS。

2.5 经颅直流电刺激(tDCS) tDCS作为非侵入性的神经调控技术,通过阈下刺激激活神经元细胞,将微弱、稳定的直流电流作用于大脑表面,从而调节脑血流量、大脑局部兴奋性及突触微环境,且这种调节作用可以持续较长一段时间。最近有研究[40]发现,tDCS在PD患者的非运动症状中显示出潜在的治疗效果。有研究[41]对21例PD患者的左右前额叶和运动区同时进行双侧阳极tDCS刺激10次(每次20 min,每周5次),治疗后老年抑郁量表评分显著下降,表明双侧阳极tDCS刺激在PD患者的抑郁水平改善方面显示出良好的治疗效果,同时改善了PD患者的生活质量。此外,一项研究[42]对25例PD患者给予左右前额叶和运动区双侧阳极tDCS刺激后发现,双侧阳极tDCS是一种安全的刺激方案,它可以有效影响PD患者的抑郁感知水平、褪黑激素血清水平、睡眠功能。

2.6 电休克疗法(ECT) ECT具有稳定多巴胺能系统的能力,可以显著改善PD患者的抑郁和运动症状[43]。有研究[44]报道,重复ECT可以降低突触后多巴胺受体的浓度,对中脑边缘多巴胺通路中多巴胺受体起到调节作用,有助于改善PD患者的抑郁症状。此外,如果PD患者有运动和神经精神症状,但不耐受精神药物的治疗,ECT是一种安全有效的选择。

3 小结与展望

随着医疗水平的发展,PD伴抑郁的药物及非药物治疗手段已日益丰富,为临床治疗提供多种新选择。PD伴抑郁的发病机制较为复杂,药物治疗有不良反应,而非药物治疗具体应用方法不够完善、疗效不突出,故临床上迫切需要更深入的研究。PD患者抑郁的发生机制、有效治疗手段仍有待进一步的研究,不少治疗手段依然存在争议,如何选择客观、科学、有效的治疗方案,需要因人而异,因症而异。未来,综合疗法应该是PD伴抑郁患者的最佳治疗手段,即在药物治疗的基础上辅以其他疗法,形成医院-家庭合作型的个体化治疗方案。

作者贡献说明祁国贤负责文献资料收集、撰写、修改文章;刘智斌提出选题、指导文章修改;马雪指导文章修改、提供研究经费;苏佳琦、代林峰、刘凡负责文章修改