卵圆孔未闭与神经系统发作性疾病的关系

岳艳,刘亚青,王天成

卵圆孔是胎儿时期形成的一个开放性生理通道,位于房间隔的中下部,由原发隔与继发隔下缘相互粘连、融合形成。胎儿出生后,由于肺循环的建立以及脐带血循环的终止,左心房压力升高,卵圆孔逐渐开始闭合。通常情况下,卵圆孔在5～7个月达到解剖性闭合。若大于3岁,卵圆孔仍不闭合则诊断为卵圆孔未闭(PFO)。PFO在成人中的患病率为27%[1],是成人最常见的先天性心脏疾病之一[2]。由于PFO的临床表现无特异性,容易误诊和漏诊,因此早期确诊对指导治疗和改善预后至关重要。神经系统发作性疾病指具有自限性、发作性、短暂性特点的一组疾病或临床症候群,主要包括TIA、偏头痛、晕厥等。已有文献[3-6]报道PFO与多种神经系统发作性疾病存在相关性,故本文对神经系统发作性疾病与PFO的联系及可能的机制进行简要综述,供临床医师参考。

1 PFO与TIA

TIA是一种短暂性的神经功能障碍,由脑、脊髓或视网膜的局灶性缺血所致,一般不遗留神经功能损害。TIA和缺血性卒中是脑血管疾病中最常见的类型,占比超80%[7]。由于TIA发病后的2～7 d是脑卒中的高风险期,并且与不良预后相关,因此当患者出现TIA时必须高度警惕,全面筛查可能的病因。PFO是TIA的高危因素,可在一定程度上增加TIA的发生率[8],所以对发生TIA的患者进行PFO的筛查是必要的。

1.1 发病机制 研究[9]认为,PFO导致TIA的可能机制包括反常栓塞、心律失常、原位血栓形成。其中,反常栓塞是目前讨论最多的机制。PFO的存在使来自右心房或静脉系统的栓子可以避开肺循环,直接进入动脉循环系统,从而导致TIA。最近从病理学上也证实了这一观点[10]:1例PFO患者在接受静脉曲张硬化治疗后出现晕厥,头颅血管造影发现患者大脑中动脉闭塞,介入取栓后行病理学检查发现,该栓子与患者在静脉硬化手术中使用的硬化剂一致,这为PFO在反常栓塞中的作用提供了病理学证据。另外,目前仅一些小规模研究对心律失常和原位血栓形成机制进行了讨论,尚需更多大型研究进行证实。

1.2 治疗 PFO患者预防TIA复发的措施包括药物治疗和封堵治疗。(1)药物治疗:可使用抗凝或抗血小板治疗,但二者的优劣尚无定论。一项纳入PFO合并隐源性卒中或TIA的患者的PICSS研究[11]显示,抗凝组与抗血小板组的2年脑卒中复发率差异无统计学意义,但抗凝组小出血的风险明显增加。因此目前一般推荐抗血小板治疗作为治疗首选,如果患者在抗血小板治疗的过程中仍出现卒中复发,可改用华法林进行抗凝治疗[12]。(2)封堵治疗:几项大型、多中心的随机对照研究[13-16]表明,PFO封堵术后患者短暂性心房颤动的风险略有增加,但缺血性神经系统事件的复发率明显低于药物治疗[17-18]。研究[19-20]发现,经过严格的纳入、排除标准筛选的TIA患者行PFO封堵术可以有效降低缺血性脑卒中的复发率,并显示出较好的临床疗效、可靠的安全性和较少的围术期并发症。2015年发布的《卵圆孔未闭处理策略中国专家建议》[12]中提出,TIA合并PFO且存在中到大量右向左分流(RLS)可作为PFO封堵治疗的适应证。

2 PFO与偏头痛

偏头痛是一种神经血管调节功能异常性疾病,以反复发作和搏动性头痛为特点[21],好发于女性,年患病率为15%[22]。根据2019年全球疾病负担(GBD2019)调查数据[23]显示,偏头痛是人类致残的第二大原因,是50岁以下女性的首要致残原因。多项研究[24-26]表明,PFO与偏头痛存在密切联系。我国一项系统评价[27]指出,偏头痛患者PFO发生率是健康对照组的3.19倍,在有先兆的偏头痛患者中,PFO的患病率更高[28]。

2.1 发病机制 PFO导致偏头痛的发病机制至今尚未明确,目前有两种比较被认可的理论假说:(1)血管活性物质假说:血管活性物质如5-羟色胺,是人体导致疼痛的重要物质[29],它的降解需要与肺组织的单胺氧化酶结合。PFO的存在使5-羟色胺可以避开肺毛细血管床的过滤,以较高浓度到达大脑,引起偏头痛[30]。(2)反常栓塞假说:皮质扩散性抑制是一种发生于神经元和神经胶质细胞的去极化波,被认为是偏头痛先兆发作的始动机制[31]。该假说认为,来自静脉系统的微栓子通过PFO直接从右心房到达左心房,进入动脉系统,触发了皮层扩散性抑制,进而导致先兆偏头痛[25]。

2.2 治疗 虽然大型随机对照试验——MIST[32]、PRIMA[33]以及PREMIUM[34]都没有达到其预先设定的研究主要终点事件,但系统评价结果显示,PFO封堵术可以显著减少偏头痛发作的持续时间和频率[35-36]。目前也有许多研究[37-40]表明,PFO伴偏头痛,尤其是先兆偏头痛、经药物治疗效果不佳、存在中到大量RLS患者,行PFO封堵术后,偏头痛发作的程度和频率显著降低,甚至完全消失。《卵圆孔未闭处理策略中国专家建议》[12]中提到,PFO合并难治性或慢性偏头痛、且存在中-重度RLS是PFO封堵术的适应证。

3 PFO与晕厥

晕厥是指一过性的意识丧失,通常持续时间小于1 min,一般不遗留神经功能损伤。反复发作的晕厥有猝死的可能,因此需查明病因,及时进行治疗。通过详细的病史询问、全面的体格检查及辅助检查后,仍有约50%的晕厥患者病因难以明确诊断,称为不明原因晕厥[41]。研究[42]显示,不明原因晕厥与PFO有关。2010年国内报道了2例剧烈咳嗽后出现晕厥的PFO患者,研究人员考虑患者剧烈咳嗽后右心房压力增加,使平时处于关闭状态的卵圆孔开放,静脉血通过卵圆孔直接从右心房进入左心房,混合的动静脉血进入脑循环,造成短暂性脑缺氧,从而导致晕厥[43]。2019年报告了1例以晕厥为首发症状的PFO患者[44],该患者因“反复晕厥20 d”就诊,行PFO封堵术后未再出现晕厥。2021年郭柱力等[45]报告了1例PFO致反复晕厥的患者,该患者近30年的时间内无明显诱因反复发作性晕厥,排除导致晕厥的常见疾病后确诊PFO,患者行PFO封堵术后无晕厥发生。以上病例报道均提示PFO在不明原因晕厥的发作过程中起重要作用,但具体作用机制尚未明确。

3.1 作用机制 目前认为,PFO患者可能通过以下几种机制引起晕厥:(1)来自静脉系统的血管活性物质以及各种微栓子进入颅内动脉系统,使脑动脉发生血管痉挛,导致脑供血一过性的不足;(2)卵圆孔使得动、静脉血液进行了混合,混合后的血液由于氧含量不足,供应大脑后容易发生短暂性脑缺氧,导致晕厥的发生;(3)心房压力差的作用下,卵圆孔不断进行开放,产生原位血栓,栓子脱落以后,导致反常栓塞[44]。

3.2 治疗 如上述病例报道[43-45]所示,药物治疗和封堵治疗对不明原因晕厥合并PFO的患者均有一定的疗效,但二者的优劣尚无定论。最近一项针对111例PFO合并不明原因晕厥患者的回顾性研究[46]发现,经过(31.11±14.30)个月的随访,PFO封堵组晕厥复发率(11.0%)比对照组(35.0%)降低了24.0%(P=0.018),该研究认为PFO封堵术可以减少不明原因晕厥的复发。但由于样本量太小,该结论仍需更多的大型临床研究数据支持。

4 PFO与头晕

头晕是神经系统的一种常见的临床症状,具有发作性的特点[47],影响15%～35%的人群[48],5%的头晕患者经过全面检查和评估,仍无法找到病因,称为不明原因头晕[49]。少数研究[50-51]认为,头晕可能与PFO有关。一项对260例PFO患者的资料分析[50]发现,在PFO导致的所有症状中,头晕是最常见的(63%)。前瞻性研究[49]表明,不明原因头晕组PFO的患病率明显高于对照组,且具有统计学意义,研究者就此提出了PFO是不明原因头晕的独立危险因素的观点。此外,有文献[49,52]报道,在小于60岁的患者中不明原因头晕合并PFO的阳性率较高。一项纳入244例以头晕为首发症状病例的前瞻性对照研究[49]显示,年龄(OR=0.97,95%CI:0.95～0.99)是不明原因头晕的独立危险因素。徐扬舟等[52]对340例PFO患者进行分析发现,头晕组小于30岁患者的PFO阳性率比总体人群的PFO阳性率高。但由于入组样本量偏少,该研究结果有待进一步证实。最近,在儿童中也同样发现了PFO导致头晕的病例,患儿经药物或封堵治疗后症状消失[53]。这提示临床医师在接诊不明原因头晕患者,尤其是年龄小于60岁时,需考虑PFO并积极进行筛查。

5 PFO与癫痫发作

癫痫发作具有反复性、发作性、短暂性、刻板性的特点。目前关于癫痫发作与PFO相关性的研究很少。有文献[54]对女性癫痫患者生育的婴儿进行心脏检查,结果显示这些婴儿的心脏畸形率远高于普通人群,并指出癫痫发作可能与心脏畸形相关。2012年,文献[55]报道了1例PFO患儿继发癫痫发作和缺血性卒中,该患儿行PFO封堵术后3个月,临床症状消失。报道指出PFO可能是导致该患儿癫痫发作的原因。一项对1030例神经系统发作性疾病患者的横断面研究[52]发现,癫痫发作组PFO阳性率43.0%,且年轻患者PFO阳性率比总体人群PFO阳性率高,提示癫痫发作与PFO可能存在关联。

6 小结

综上所述,PFO与多种神经系统发作性疾病如TIA、偏头痛、头晕、晕厥、癫痫发作等有关,但具体作用机制尚未明确,未来还需要更多随机对照研究及基础实验研究进行证实。同时,当年龄小于60岁的患者出现神经系统发作性疾病,经过全面检查仍不能明确病因时,需进一步筛查PFO。

作者贡献说明岳艳负责收集文献,撰写、修改文章;刘亚青负责收集文献,指导选题;王天成指导文章修改