热疗中的无创测温技术研究进展

吴鑫垚 李发琪 李成海

基金项目：重庆市英才计划（cstc2021ycjh-bgzxm0068）；重庆市自然科学基金创新发展联合基金项目（CSTB2022NSCQ-LZX0028）；国家药监局超声手术设备质量评价重点实验室开放课题（SMDTKL-2023-2-01）

第一作者简介：吴鑫垚（1998-），男，硕士研究生。研究方向为生物医学超声。

*通信作者：李成海（1987-），男，博士，副研究员。研究方向为生物医学超声。

DOI：10.19981/j.CN23-1581/G3.2024.13.039

摘  要：热疗在各种良恶性肿瘤以及非肿瘤疾病的治疗中具有重要临床应用价值，其原理为将物理能量转化为靶区的热能并体现为温度升高进而实现疾病治疗的目的。为保证热疗的安全性和有效性，治疗中的无创温度监控一直是该领域的核心关键技术。该文对热疗中所使用到的核磁共振（Magnetic Resonance，MR）测温、超声（Ultrasound，US）测温以及其他无创测温技术及其相关研究进展进行综述，旨在为无创测温技术应用于临床热疗监控提供参考。

关键词：无创测温；热疗；核磁共振测温；超声测温；红外测温；微波测温

中图分类号：TB559      文献标志码：A          文章编号：2095-2945（2024）13-0161-06

Abstract： Thermotherapy has important clinical applications in the treatment of various benign and malignant tumors as well as non-tumor diseases， and its principle is to convert physical energy into thermal energy in the target area and manifest it as a temperature increase to achieve the purpose of disease treatment. In order to ensure the safety and effectiveness of thermotherapy， noninvasive temperature monitoring has been the core technology in this field. In this paper， we summarize Magnetic Resonance （MR） thermometry， Ultrasound （US） thermometry， and other non-invasive thermometry techniques used in thermotherapy and their related research progress， aiming to provide reference for the application of non-invasive thermometry techniques in clinical thermotherapy monitoring.

Keywords： noninvasive thermometry; thermotherapy; MR thermometry; US thermometry; infrared temperature measurement; microwave thermometry

热疗在各种良惡性肿瘤以及非肿瘤疾病的治疗中具有重要临床应用价值，目前常用的治疗方式主要有超声、微波、射频和红外等，将物理能量转化为靶区的热能并体现为温度的升高，产生热疗的治疗效果。热疗过程中，为了保证治疗的安全性和有效性，温度的监控是热疗必不可少的关键技术。

考虑到生物组织的复杂性，热疗的温度监控一直是一个令人关注的问题。热疗是热能进入或者排出体内的一种治疗方式。热疗将热源温度控制在不损害正常组织范围内而获得有效的治疗结果，但是如果温度超过阈值就会产生细胞不可逆的损伤。在临床治疗中需要对热疗进行监控，防止过高的温度累积造成正常细胞的凋亡。现有的测温技术可以分为有创和无创测温，但是为了防止造成二次伤害，贴合热疗微无创的治疗理念，热疗中的温度监控主要基于无创测温技术。目前的无创测温技术主要有核磁共振（Magnetic Resonance，MR）测温[1]和超声（Ultrasound，US）测温[2]，红外测温和微波测温也展示了一定的应用前景。本文对热疗中所使用到的无创测温技术及其相关研究进展进行综述，旨在为无创测温技术应用于临床热疗监控提供参考。

1  MR测温

MR测温技术是在MR成像基础上，利用不同MR成像参数，包括扩散系数[3]、质子共振频率漂移（Proton Resonance Frequency shift，PRF）[4]、纵向弛豫时间（T1）[5]和横向弛豫时间（T2）[6]等，在多个平面或体积上进行温度成像。

1.1  基于PRF的MR测温

1995年，在前人提出相关理念的基础上，Poorter等[7]首次基于PRF测温开展了人体小腿肌肉的温度检测实验。PRF测温方法的原理主要基于温度变化？驻T与相位差？驻？覫有关

？驻T=-■，

式中：Ψ为旋磁比，α为PRF的位移系数（-0.01 ppm·℃-1），B0为磁场，TE为回波时间[8]。基于PRF测温的优势在于在各个组织中有均匀且相对较高的温度敏感性，常用于临床治疗的温度监测。Jeanmonod等[9]已经应用新的经颅磁共振成像引导聚焦超声技术进行非侵入性中央外侧丘脑切除术作为慢性神经病理性疼痛的治疗。临床验证说明了MR测温监测热疗的安全性和有效性。虽然PRF已经成熟应用于热疗的监控，但是在脂肪中的效果不佳，原因是脂肪中缺乏氢键，导致PRF温度测量造成误差。为了解决这一问题，Zong等[10]提出了一种通过估计温度不敏感的脂肪向量来消除脂肪的相位贡献的方法，结果发现该方法用于监控聚焦超声消融离体脂肪组织时，与传统的PRF方法之间的温度差异高达28%。临床上患者呼吸和其他身体运动或组织变化引起的磁场漂移和磁化率变化所带来的误差是影响PRF测温准确性的另一个关键因素。Hensen等[11]在微波消融的条件下，建立了一种2D-PRF测温法，创建了二进制掩码S（x，y，t），可以用于矫正磁化率从而提高患者组织位置变化引起的测温误差。实现热疗中的实时温度监测，MR测温需要更高的时间分辨率和空间分辨率。为了提高MR测温的速度，Peng等[12]基于射频扰相梯度回波序列和同步多层图像成像序列在高强度聚焦超声治疗中进行快速的MR测温实验，在离体实验中验证了该序列可以提高时间的分辨率以及成像的覆盖范围。

1.2  基于纵向弛豫时间T1的MR测温

MR测温的另一种重要测温技术为基于纵向弛豫时间T1的测温方式。1983年，Parker等[13]发现二维核磁共振中T1与温度呈线性变化。基于T1对温度的依赖性，McLean等[14]建立并评价了一种基于T1的校正方法，对乳腺脂肪组织加热引起的非局域场效应引起的PRF测温误差进行校正，减少了由于脂肪组织加热引起的非局部效应造成的MR测温误差。为了将T1在脂肪中良好的测温效果与PRF进行结合，Zhang等[15]开发了可变翻转角黄金角有序3D径向堆叠MR技术，分别在水组织和脂肪组织中同时进行PRF和基于T1的测温。在离体高强度聚焦超声消融过程中，PRF和T1测量的温度绝对平均差异在2 ℃以内，可以获得相较于单PRF测温更准确的温度图像。

MR技术有着非侵入性和非电离的特点，并且对于临床治疗干扰较小，测温精确度较高，已经成为临床测温的金标准，在聚焦超声、激光热疗等临床治疗中得到一定应用[16]。但是MR设备昂贵，在临床使用中对于医院的设备环境要求较为苛刻，是限制其普及的主要原因。

2  US测温

超声测温是一种低成本的测温方法，其中最为常用的方法就是利用超声波与温度相关的声学参数以及超声成像信号的改变获取目标区域温度的信息。其中基于组织声学特性变化测温主要有声速、声衰减系数、非线性参数B/A等，基于超声成像的测温主要包括超声图像灰度变化、Nakagami成像、光声成像、剪切波成像以及人工智能技术结合射频信号预测组织温度等。

2.1  基于组织声学特性变化的US测温

声速作为典型的声学参数，在温度改变时也会随之变化。Engrand等[17]实验得出了在10～30 ℃范围内纵波速度与心肌温度之间的实验线性关系。当组织中的温度变化，使声速局部产生变化，传播介质中发生热膨胀从而观察到回波时移。轴向温升？驻T（z）与轴向的位移相关

？驻T（z）=■·■，

式中：t（z）为在组织深度z处的估计回波偏移，c0为环境下的声速，α为热膨胀系数，β为随温度改变的声速[18]。声波回波时移可以作为温度判断的标准，Fan等[19]使用了改进的动态帧选择算法和改进的自适应滤波方法与热膨胀模型相结合，比较US的回波时移和热电偶测得的温度，确定了恒定温度评价系数。当组织比基础温度高出6.4、9.8和19.3 ℃时，均方根评估误差分别约为0.3、0.5和0.8 ℃。研究发现，温度的改变造成的回波的偏移除了体现在时域上，也会体现在频域上。Amini等[20]使用高分辨率谱估计方法来跟踪与温度变化相关的多个谐波频率的频移，发现基频变化与温度变化之间存在着线性关系。

热应变成像（Thermal Strain Imaging，TSI）是利用热膨胀和声速的变化进行温度成像的典型应用。Foiret等[21]在TSI基础上，提出了一种运动补偿方法，使用超声测温作为反馈，对存在运动的热疗进行了控制测试，实验证明温度可以保持在要求值的0.3 ℃以内。为了减少TSI对于采集设备的性能要求，Yin等[22]验证基于“无限小回声应变滤波器”模型的内插IQ图像进行TSI的可行性，减少热应变成像的误差。他们在呼吸分离TSI的基础上，提出了多线程TSI方法，在多线程中对每个线程进行单独的计算处理，获得的TSI结果进行平均以获得合并的输出。

衰减系数的改变与温度的改变也有着直接的关联。背向散射能量（Changes in Backscattered Energy，CBE）是在衰减系数基础上提出的超声测温方式

CBE=■·■·■，

式中：TR为参考温度，α（T）、η（T）和x分别为组织的衰减系数、反向散射系数和路径长度[23]。US二维测温可以通过CBE呈现，Shaswary等[24]采用基于二次谐波CBE的US测温方法生成二维温度图，检测低强度聚焦超声产生的局部加热区。结果表明，在37 ℃（基线）到47℃的温度范围内，声学谐波的CBE与病灶组织温度之间存在直接相关性。说明基于组织衰减系数的变化也可反映组织中温度的变化。

声波的传播过程是非线性的过程，温度改变会使高次谐波成分发生改变。为了证明非线性参数B/A与温度的关联性和测温的可行性，Van等[25]用水为实验对象，对比了B/A以及16个模拟测量的组合。研究证实了B/A作为非侵入性测温基础的可行性，并发现在噪声水平不超过40 dB的情况下，B/A对温度变化比其他实际声学参数更敏感。为了在组织实验中证明非线性参数B/A与温度的关联，Dong等[26]进行了高强度聚焦超声辐照离体猪肌肉和肝实验，研究了非线性谐波幅值与温度的关系，发现基波、二次谐波和三次谐波随温度的幅度变化与温度变化密切相关。

2.2  基于超声成像的测温

考虑到组织声学特性对温度具有依赖性，凭借不同条件下组织声学特性的测试可以间接实现组织温度的测量，但除了温度之外影响组织声学特性的因素仍然较多，获得单一的组织声参数——温度关系仍然较为困难。如何利用现有较为成熟的超声成像手段实现组织温度测量广受研究者的关注，其中包括B超灰度变化、Nakagami成像、光声成像和剪切波等。

B超图像的灰度变化可以反映温度的变化，Teixeira等[27]评估了超声图像的平均灰度级在非侵入性地估计温度在时间和空间上变化的潜力，在2个均匀加热/冷却循环中，两组实验的平均温差分别为0.19 ℃和0.06 ℃。说明通过研究灰度值的变化可以在一定程度上预测温度的变化量。

考虑到基于超声的包络信号处理得到的Nakagami成像的参数在温度改变时会相应发生改变，Zhang等[28]计算了热病变中超声波Nakagami参数的动态变化，同时重建了超声波 B 型和Nakagami图像。其研究发现在热消融过程中，Nakagami参数的平均值呈上升趋势，体外模型从0.72增加到1.01，体内模型从0.54增加到0.72。进一步的研究发现，由于温度升高而引起的Nakgami形狀参数m的变化随着初始m值的增加而增加，经过m值的修正成像，可以清楚地显示软组织内的温度分布[29]。

光声成像（Photoacoustic imaging，PA）可以通过跟踪温度引起的光声信号幅度的变化来测量温度。2005年，Larina等[30]发现光声测量的组织温度与实际组织温度之间有很好的一致性，温度监测精度优于1 ℃，空间分辨率约为1 mm。PA与其他监测方式结合进行多模态的温度监测。Zhang等[31]采用顺序传输、PA成像、PA测温和US成像等技术，显示双模式图像并记录局部温度变化。实验发现，对于皮肤等软组织，如果局部温度不低于50 ℃，则达到PA幅度与测量温度之间的线性比例。如果局部组织温度超过临界点，生物组织的吸收光谱可能会因蛋白质变性而发生变化。

剪切波的变化与组织的硬度有关，当温度改变时，组织的剪切波也会产生相应变化。基于剪切波对于温度的敏感性，Arnal等[32]发现剪切波成像对局部组织弹性的估计可以反映HIFU治疗期间温度变化，在温度小于45 ℃时，基于超声的温度估算与组织硬度变化高度相关（r2=0.91～0.97）。剪切波在不同温度区间的变化是不同的，研究发现在55～60 ℃范围内，剪切波速对温度的敏感性很低，在所有情况下，速度均小于5m·s-1，温度大于55～60 ℃时，速度呈陡增趋势[33]。

超声射频信号中包含的信息复杂繁多，经过这些年人工智能技术的发展，可以更有效地发掘信号中深层特征，进行温度的预测研究。2006年，Teixeira等[34]就提出了从采集的射频线中提取的光谱特征和时间特征，利用径向基函数神经网络进行多点温度的预测。最佳拟合的预测模型在预测范围内的最大绝对误差小于0.4 ℃。2008年，Teixeira等[35]又做出新的突破，对凝胶体模采集的超声回波信号的时移进行跟踪，并将过去的温度值作为径向基函数神经网络的输入信息。使用多目标遗传算法选择最好的神经模型，预测结果的最大绝对误差低于0.5 ℃，标准偏差为0.11 ℃。近些年来，随着神经网络模型的性能提升，可以考虑更多信号的深层特征。Chen等[36]接收探头中的超声元件256个HIFU元件发出的超声脉冲，使用卷积长短期记忆神经网络从超声通道数据中生成温度图像。轴面平均差为0.57±0.33 ℃，最大差值为1.99±1.07 ℃。在冠状平面上，平均差为0.33±0.19 ℃，最大差为1.54±1.04 ℃。Byra等[37]使用连体网络对射频数据的小型二维斑块进行局部比较，得出相似性分数，从而评估组织温度。组织样本的结果显示，CBE和深度学习技术的r2分别为0.95和0.90。

由于US的低成本特点，US测温是热疗温度监控的理想方式。但是现有的研究都只能在较低温度（小于50 ℃）下有较为精确的准确度，一旦超过阈值，就會出现较大的温差，这也限制了US测温在临床的使用。

3  其他测温方式

红外测温是一种非破坏性、非接触式温度测量技术，可实现实时、全场成像。Geng等[38]在射频消融实验中，超声回波时移法测得的温度分布与红外图像测得的温度分布一致，与红外图像相比，当温度超过约45 ℃时，超声波检测到的温度分布区域往往被低估。这一实验展现了红外测温的潜能。

微波测温可以通过测量物体或物体发出的自然热电磁辐射的变化来表征内部温度，是一种非电离、非侵入性、廉价、快速和被动监测的测温方式。Villa等[39]利用伪相关辐射计反演物体或生物组织温度的新方案，对多频率辐射计的性能进行了评估，结果显示在检索未知温度方面效果显著。获得相对于由噪声源提供的温度的误差小于0.1%。

4  结束语

本文总结了热疗中无创测温的相关方法及研究进展。目前MR和US测温是临床上普遍看好的无创测温方式，相比于成熟的MRI测温，US测温具有便携、低成本的特点。尽管US测温在50 ℃以下已经取得令人瞩目的研究成果，但缺乏相关研究证明50 ℃以上存在可靠的US测温技术。US射频回波信号蕴含很多与温度相关特征，随着人工智能技术的发展，射频数据结合人工智能技术将让US测温进一步突破成为了可能。而不同测温方式的结合也是未来US测温的研究方向，通过针对不同温升选择合适的测温方式可以提升测温的准确性、实时性以及抗干扰能力。总而言之，热疗测温未来将向着智能化、高实时性、高准确性和低成本的方向发展。

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