腹壁子宫内膜异位症相关性透明细胞癌的诊治进展

张玮玥，杨静，季佳楠，罗成燕

腹壁透明细胞癌（clear cell carcinoma of the abdominal wall）是一种极为罕见的恶性肿瘤，常起源于腹壁子宫内膜异位症（abdominal wall endometriosis，AWE）的恶性转化，也可为盆腔器官如子宫内膜、宫颈、卵巢和阴道等的透明细胞癌转移至腹壁。源于AWE恶性转化的腹壁透明细胞癌也称为腹壁子宫内膜异位症相关性透明细胞癌（abdominal wall endometriosisassociated clear cell carcinoma，AWECC），其发病率低，且相关文献报道较少，治疗上缺乏相应的指南及专家共识。该病预后较差，有复发和转移的倾向。现对AWECC 的发病、诊断及鉴别诊断、治疗及预后进行综述，以期为其临床诊治提供参考。

1 子宫内膜异位症（endometriosis，EMs）的恶变机制

目前尚无关于AWE 恶变机制的研究，现有的研究主要聚焦于腹腔内EMs 的恶变机制。有研究证实EMs 的恶性转化与ARID1A、PIK3CA 基因突变相关，并且两者常共存[1]。ARID1A 和PIK3CA 的突变率分别为42%和35%。ARID1A 突变可导致BAF250a蛋白表达下调，而BAF250a 蛋白为SWI-SNF 复合体的辅助亚基，该复合物参与DNA 的修复并且有抑制肿瘤的作用。PIK3CA 突变可以导致磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信号通路的异常激活，促进细胞增殖，抑制细胞凋亡，促进肿瘤的发生。

EMs 为雌激素依赖性疾病，病灶通常在自然绝经或手术、药物等医源性绝经后消退。围绝经期妇女常通过接受绝经激素治疗（menopausal hormone therapy，MHT）改善潮热、盗汗、失眠等围绝经症状，而MHT 尤其是单一雌激素替代疗法可重新激活EMs 并刺激其发生恶性转化[2]。其潜在的机制为：外源性雌激素与EMs 病灶的雌激素受体（estrogen receptor，ER）相结合后，可能通过升高的雌激素与前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）之间的正反馈循环，促进已消退病灶的重新激活[3]。子宫内膜异位症病灶间质细胞表面的ERβ 被激活后，可通过核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）途径诱导局部CC 趋化因子配体2（C-C motif chemokine ligand 2，CCL2）的产生，CCL2 招募以M2 型为主的巨噬细胞，这些巨噬细胞可以增强间质细胞的克隆能力，最终促进EMs 进展，甚至导致癌变[4]。

此外，肥胖也可能促进EMs 恶变的发生。肥胖患者体内芳香化酶活性升高，从而促进雄激素向雌激素转化，导致体内雌激素水平升高。升高的雌激素可能导致EMs 病灶内的异位腺上皮发生非典型增生[5]。此外，该部位的巨噬细胞等炎症细胞以及肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）等炎性介质可能诱导活性氧（reactive oxygen species，ROS）的产生，进而诱发氧化线粒体DNA（oxidized mitochondrial DNA，Ox-mtDNA）的产生。细胞核内的Ox-mtDNA首先被FEN1 核酸酶切割为小片段，然后通过线粒体通透性转换孔（mitochondrial permeability transition pore，mPTP）逃逸并进入细胞质，与NLRP3 相结合，并且激活cGAS-STING 通路，两者共同促进了全身性炎症介质[白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-18、干扰素（interferon，IFN）]及外周血游离线粒体DNA（circulating cell free mitochondrial DNA，ccfmtDNA）的产生[6]。ccf-mtDNA 被视为潜在的肿瘤标志物，类似于损伤相关分子模式（damage associated molecular patterns，DAMPs），作用于Toll 样受体等模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR），从而引起全身炎症反应的发生，导致免疫系统功能紊乱和炎症性肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）的形成[7]，炎症性TME 可以诱导免疫抑制，最终促进肿瘤的发生和发展。

也有研究认为腹腔内EMs 的恶变与腹腔微环境中的氧化应激、炎症反应等密切相关[8-10]。然而，腹腔内微环境与AWE 所处的微环境不同，因此AWE恶变的机制有待进一步研究。

2 AWE 恶变的高危因素

AWE 发生恶变的危险因素主要包括腹部手术史、高龄、长期高雌激素状态，如排卵障碍性异常子宫出血、单一雌激素替代治疗等。据报道，妇科手术后AWE 的发生率为0.03%～1.08%，剖宫产术后AWE 的发生率为0.03%～1%[11]。Horton 等[12]对455 例AWE患者进行了分析，排除7 例既往手术史不详的患者后，仅89 例（19.9%）AWE 患者既往无盆腔手术史，推测这部分患者的AWE 是由于子宫内膜组织经淋巴或血行途径异位到腹壁而发生的；而294 例（65.6%）患者AWE 均与既往进入宫腔的手术瘢痕有关。进入宫腔的手术包括剖宫产、进入宫腔的子宫肌瘤剔除、次全子宫切除和剖宫产切口憩室修补等，术中具有生长功能的子宫内膜组织发生异位并种植到腹壁而形成的AWE。近年来，随着进入宫腔的腹部手术数量增加，AWE 的发生及AWE 恶变的发生率呈上升趋势[13]。Liu 等[14]分析了46 例AWE 相关的恶性肿瘤，其中包括33 例透明细胞癌，4 例子宫内膜样癌，3 例浆液性癌，6 例混合类型癌，结果发现仅有2 例患者既往无腹部手术史。AWE 恶变的组织学类型主要包括透明细胞癌和子宫内膜样癌，Bahall 等[8]的报道中两者分别占66%和24%。Liu 等[14]还对33 例腹壁透明细胞癌患者进一步分析，发现91.7%的患者既往有剖宫产手术史，提出腹壁透明细胞癌的发生可能与剖宫产等手术有关，这些手术可能导致子宫内膜异位到腹壁切口，形成医源性种植；异位的子宫内膜腺上皮细胞在氧化应激、炎症反应、高雌激素状态等多种因素的影响下发生恶变。

3 AWECC 的诊断

AWECC 的诊断有赖于病理检查，具有腹壁透明细胞癌的病理组织学特征，同时根据既往有无剖宫产等腹部手术史，结合患者的临床表现、B 超、盆腔磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、CT、血清肿瘤标志物以及镜下同时存在良性子宫内膜异位病灶等做出诊断。

3.1 超声检查AWECC 患者缺乏特异性的临床特征，可表现为腹部的慢性疼痛和腹壁手术瘢痕处或周围的肿块，可有进行性增大，伴有疼痛，可出现坏死破溃。包块通常质地较硬，活动度差。超声检查、CT、MRI 等影像学检查可协助诊断。超声检查具有便捷、价廉等特点，是临床上应用最广泛的方法。超声检查时，AWECC 位于腹壁软组织层内，呈等回声或高回声，可同时探及肿块周围的丰富血流[15]。MRI检查是诊断AWECC 最主要的检查方法。MRI 对软组织检查分辨率高，可以观察到腹壁不规则的肿块影，肿块可位于脂肪层内，也可累及腹壁筋膜、肌层甚至腹膜层。肿块内见多发分隔，增强后分隔呈均匀或不均匀强化，在T1 加权成像（T1 weighted imaging，T1WI）图像上通常呈低或等信号，而在T2 加权成像（T2 weighted imaging，T2WI）图像上呈高信号，弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）表现为实性成分弥散受限，表观弥散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）降低[16]。通过MRI 检查得到的DWI、ADC 及增强扫描特征，有助于判断肿块的良恶性，并结合肿块内陈旧性出血情况，从而协助诊断；同时MRI 有助于判断肿块局部浸润的深度和范围，因此，对于手术方案的制订具有重要的临床价值。AWECC的CT 表现为腹壁不规则形态的肿块，增强扫描时呈不均匀强化，同时可了解腹股沟、盆腔、腹主动脉旁、心膈角、纵隔及锁骨上下淋巴结有无转移，可协助判断肿瘤是否存在远处转移。AWECC 患者缺乏特异性的血清肿瘤标志物。由于AWECC 多起源于腹壁异位的子宫内膜，因此患者血清糖类抗原125（carbonhydrate antigen 125，CA125）可轻度升高，但通常不超过100 U/mL[17]。

3.2 病理检查多数AWECC 患者是在腹壁肿块切除术后、经病理检查明确诊断。巨检下肿块呈囊实性，因局灶性出血和坏死，肿块切面呈灰白色，可见囊腔样结构，腔内可有陈旧性出血（块），呈巧克力样黏稠液体。显微镜下，肿瘤细胞可呈管囊状、乳头状和实性片状排列，也可为这几种结构不同程度的混合，可伴有凝固性坏死。管囊状透明细胞癌的外周由大小不等的管状和囊性结构围成，中央为嗜酸性分泌物。乳头状透明细胞癌的典型特征为乳头轴心或间质的玻璃样变性。实性片状透明细胞癌呈片状分布，并被纤维间质分隔。肿瘤由鞋钉状细胞构成，细胞的胞质透亮、呈嗜酸性，胞核大而深染，且突向腺腔。免疫组织化学染色有助于诊断和鉴别诊断：肿瘤细胞的细胞角蛋白7（cytokeratin 7，CK7）、配对盒基因8（paired box gene 8，PAX8）、天冬氨酸蛋白酶A（Napsin A）、肝细胞核因子1β（HNF1β）呈阳性表达，其中Napsin A 和HNF1β 为特征性标志物，部分患者可呈ER 弱阳性，P16 斑驳阳性；孕激素受体（progesterone receptor，PR）、CK20、肾母细胞瘤基因1（WT1）阴性，p53 呈野生型[18]。由于部分AWECC患者的肿瘤细胞核异型性小，且标志性的鞋钉状细胞难以辨认，此时需结合患者的病史、肿瘤的大体观、细胞排列方式以及免疫组织化学检查综合判断。病理上对AWECC 是否起源于AWE 的判断，目前尚无专有的诊断标准，主要参照EMs 相关的卵巢透明细胞癌的诊断标准。Sampson 等[19]于1925 年报道了首例发生恶变的卵巢EMs 及EMs 恶变的诊断标准：①癌灶与良性子宫内膜异位病灶同时共存；②两者组织学来源相似；③排除体内其他原发恶性肿瘤。Scott[20]于1953 年增加了第4 条标准：只有在恶变病变毗邻良性子宫内膜异位病灶时，才能确认此恶变病灶起源于子宫内膜异位病灶，而非其他病灶发生的恶变。然而，临床上在应用这些标准进行诊断时具有一定的局限性：首先，当与恶变组织毗邻的良性子宫内膜异位病灶较小时，病理取样时可能被忽略；再者，AWECC 通常侵袭性强，可破坏毗邻的良性子宫内膜异位病灶，从而影响判断。

因此，临床实践中仅依靠上述标准可能并不能明确腹壁透明细胞癌是否起源于AWE，还需结合患者的病史如既往剖宫产史及临床表现等进行综合诊断。另外，诊断AWECC 时需判断盆腹腔内器官，如卵巢、子宫体、宫颈、肝、肾脏等有无恶性肿瘤，排除转移性腹壁透明细胞癌。

4 AWECC 的鉴别诊断

AWE 恶变的病程较长，且AWECC 合并有AWE时的症状难以与良性AWE 相鉴别，因此易导致诊断延误，甚至出现转移。Lai 等[21]回顾性分析6 例AWECC 患者15 年的就诊记录，发现4 例患者在初诊时肿块局限于腹壁，2 例患者诊断时已发生远处转移。此外，该研究还提出从最近一次产科或妇科手术到诊断腹壁透明细胞癌的平均时间为20.2 年（4.0～33.0 年）。因此临床上作出AWECC 的诊断时，需要与AWE 相鉴别。此外，还需注意与腹壁疝、脓肿、血肿、软组织肿瘤相鉴别。腹壁疝可在腹壁上形成可触及的块状物，常在活动或咳嗽时增大，平卧或腹压降低时突出的块状物可回纳。腹壁脓肿属于局部感染，肿块具有波动感，常伴有发热、红肿和疼痛。腹壁血肿是由血管破裂形成的肿块，伴有局部肿胀、淤血和疼痛。腹壁软组织肿瘤表现为可触及的实性肿块，可有局部胀痛，MRI、CT 检查有助于与AWECC 相鉴别，病理检查是诊断金标准。

5 AWECC 的治疗

因AWECC 发病率较低，无法开展大规模的前瞻性临床研究，目前尚缺乏标准的治疗方案。临床上，以腹壁肿瘤切除为主的手术治疗是AWECC 的主要治疗措施。由于AWECC 侵袭性强，需行腹壁肿瘤的扩大切除，要求切除距离肿瘤边缘3 cm 以上的正常组织，同时术中予冰冻病理检查判断切缘是否有肿瘤累及以及肿瘤距离切缘的距离，以确保切缘阴性，减少术后复发[22]。多数AWECC 患者的腹壁肿块体积较大，平均大小为10.1 cm（4.8～17.5 cm）[21]，因此扩大腹壁肿瘤切除后腹壁缺损较大，需要同时进行腹壁缺损修补及重建。此外，应根据肿块切除后腹壁缺损的程度进行分型评估，根据分型选择合适的、个体化的腹壁修复措施，包括腹壁组织结构分离技术（component separation technique，CS）、组织瓣技术及补片技术[23]。为了达到满意的切除腹壁肿瘤的效果，并选择大小及材料适合的腹壁加强材料，需要术前联合MRI、CT 等影像学检查充分评估腹壁肿瘤的大小、浸润的深度以及是否累及腹膜、肠管等器官，术中切除肿瘤后送冰冻病理检查判断切缘状态及肿瘤距离切缘的距离，可联合腹壁外科或整形外科完成手术。术后应防止感染、皮瓣坏死、疝形成和肠梗阻等并发症的发生。

Bourdel 等[24]指出部分腹壁透明细胞癌为子宫或卵巢的透明细胞癌转移所致，因此应同时切除子宫及双侧输卵管卵巢，并进行子宫内膜活检，以排除转移性肿瘤。Ferrandina 等[25]统计了22 例腹壁透明细胞癌患者，其中同时行双侧输卵管卵巢切除术、子宫切除术和子宫内膜活检的患者分别占82.6%、71.4%和9.5%；在18 例随访资料完整的患者中，10 例复发，8 例死亡。但该研究纳入的病例较少，未对切除卵巢输卵管者能否改善预后进行分析。AWECC 为AWE 恶变而来，且免疫组织化学检查ER 呈阳性表达，是否需要在AWECC 手术的同时切除卵巢输卵管，从而降低体内雌激素水平，达到改善预后的目的，有待纳入更多的病例进一步研究证实。

腹股沟淋巴结是腹壁肿瘤最常见的转移部位，其路径可能是肿瘤沿着脐下方的腹壁浅淋巴管汇入腹股沟浅淋巴结。其他部位发生转移者比较少见，如盆腔、腹主动脉旁、纵隔及颈部等淋巴结、骨、肝和肺。因此有研究提出双侧腹股沟淋巴结清扫应被纳入AWECC 的初始手术范围[26]。但由于AWECC 发病率低，腹股沟淋巴结清扫对预后的影响尚需进一步的研究证实。临床实践中，多通过术前MRI、CT 等影像学检查评估腹股沟有无可疑病灶，如果有可疑腹股沟淋巴结转移，术中需同时切除肿大的腹股沟淋巴结。

目前关于化疗对AWECC 的疗效尚不明确。Lai等[21]的研究纳入了6 例晚期腹壁透明细胞癌患者，均采用紫杉醇联合卡铂方案化疗，发现腹壁的局部肿瘤体积缩小。Giannella 等[27]报道了2 例AWECC，其中1 例晚期AWECC 患者接受了2 个疗程紫杉醇联合卡铂方案的新辅助化疗，结果发现腹壁肿瘤无显著变化，而肺部转移灶有所消退。孙国栋等[28]报道了1 例巨大AWECC，手术前接受了3 个疗程的紫杉醇联合卡铂的新辅助化疗，经评估发现腹壁肿块无缩小。因此，化疗能否给AWECC 患者带来获益，尚需纳入更多病例进一步证实。目前AWECC 的有效化疗方案也无相应的指南推荐或专家共识，临床上常采用紫杉醇联合卡铂方案。

临床上对化疗反应差的AWECC 患者常采用放疗控制局部病灶，尤其是孤立性转移、无法耐受化疗的晚期患者，但其疗效有待进一步研究证实。Giannella 等[27]报道的另1 例晚期AWECC 患者，诊断时已伴有直肠、肝脏和肺部转移。患者首先接受了2 个疗程紫杉醇联合卡铂的新辅助化疗，复查显示腹壁肿块较前增大且伴有骨盆转移，随后调整化疗方案为吉西他滨周疗方案，并联合对骨盆进行外照射放疗，复查CT 示肿瘤进展，患者于诊断AWECC后7 个月死亡。因此，放疗能否给AWECC 患者带来获益有待证实，制定诊疗方案前需综合评估患者肿瘤的部位、病灶数量及分布、有无转移。

6 AWECC 的预后

AWECC 多为AWE 恶性转化而来，该过程通常较隐匿，可能被患者忽视；由于多数患者同时合并AWE，易被临床医生诊断为AWE。因此，诊断时多数患者局部肿块较大，可伴有淋巴转移；而且该肿瘤对化疗及放疗的敏感度较低，因此预后较差。Taburiaux等[29]回顾性分析了24 例AWECC 患者，经随访6～60个月，11 例患者在诊断后6～48 个月内死亡，中位生存期为30 个月。

AWECC 的预后差，需要引起临床医生的高度重视，包括预防AWE 的发生和及时彻底切除AWE 病灶。超过80%的AWE 病例发生在剖宫产术后[30]，出现子宫内膜异位种植在腹壁切口处，因此临床医生需严格掌握剖宫产手术指征，手术操作时需动作轻柔，防止子宫内膜在腹壁切口等部位的医源性种植。Karapolat 等[31]建议术前放置切口保护器以保护切口，术中避免重复使用接触过宫腔的手术器械，关闭腹膜后用生理盐水对切口进行彻底冲洗。卫蔷等[32]建议行剖宫产手术时，缝线不宜穿透内膜层，以防止子宫内膜细胞脱落种植。而Alnafisah 等[33]认为即使缝入子宫内膜层也不会发生EMs。因此，上述预防措施是否有效，尚需进一步证实。对诊断为腹壁切口瘢痕处的AWE 应及时手术彻底切除，可减少AWECC 的发生。

7 结语

AWECC 是一种罕见的、具有高度侵袭性的恶性肿瘤，具有复发及转移的倾向，预后差，多由AWE 恶变形成。对于剖宫产等进入宫腔的盆腔手术后出现的腹壁肿块，当其持续存在时，建议手术彻底切除，术中送冰冻病理检查，防止AWECC 的漏诊。当发现腹壁肿块进行性增大，且伴有肿块周期性疼痛消失，应警惕该肿块的恶变，可联合CA125 等肿瘤标志物、CT 或MRI 检查协助诊断，确诊有赖于病理检查。对明确诊断的AWECC，主要治疗方法为扩大腹壁肿瘤切除，化疗与放疗的效果尚不明确。由于该疾病的罕见性限制了前瞻性研究的开展，目前多为个案报道，有待纳入多中心、大样本的案例进行研究，为临床诊治及随访提供更多的证据。