脓毒症患者早期应用乌司他丁注射液治疗的临床研究*

张丽娜韩 超张 健闫 笛宋 岩

（1.沈阳医学院附属中心医院重症医学科，辽宁 沈阳 110024；2.沈阳医学院附属中心医院手外科；3.沈阳医学院附属中心医院检验科）

脓毒症患者早期应用乌司他丁注射液
治疗的临床研究*

张丽娜1韩 超2张 健3闫 笛1宋 岩1

（1.沈阳医学院附属中心医院重症医学科，辽宁 沈阳 110024；2.沈阳医学院附属中心医院手外科；3.沈阳医学院附属中心医院检验科）

目的 探讨早期应用乌司他丁注射液治疗脓毒症的临床疗效。方法 筛选我院2011年11月1日—2012年12月31日收治的脓毒症患者32例，按随机数字表法分为试验组和对照组各16例。两组均参照2008年美国重症医学会制定的脓毒症治疗指南进行常规治疗；试验组在常规治疗基础上早期加用乌司他丁注射液30万U静脉滴注，2次/d，7 d为1个疗程。患者入重症监护病房后每日检测肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1、白细胞介素-6水平及急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ评分、机械通气时间、住重症监护病房时间以及入重症监护病房24 h后多器官功能障碍综合征发生率、重症监护病房治愈率和28 d生存率。结果 试验组治疗后，肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1、白细胞介素-6均较治疗前及对照组明显改善(P＜0.05或P＜0.01)；试验组机械通气时间及住重症监护病房时间均明显短于对照组；且多器官功能障碍综合征发生率明显低于对照组。试验组与对照组患者重症监护病房治愈率(87.50%、68.75%)、28 d生存率(81.25%、68.75%)比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。结论 早期应用乌司他丁注射液治疗脓毒症可改善患者的炎症指标，降低患者多器官功能障碍综合征发生率并缩短机械通气时间、重症监护病房住院时间；而对重症监护病房治愈率和28 d生存率的改善作用无统计学意义。

脓毒症；治疗；乌司他丁注射液；细胞因子

脓毒症的发生机制中，存在着严重的炎症反应、免疫失衡等。脓毒症早期的机体受到感染等刺激引发的炎症反应产生的炎症因子而引发的瀑布效应导致机体损伤自身细胞。机体存在促炎反应和抗炎反应两种炎症状态，当促炎反应占优势时呈现全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，表现为休克、细胞凋亡，进而出现组织代谢障碍、器官功能衰竭[1]。因此，减轻炎性反应可能有助于预防多器官功能障碍综合征(MODS)的发生，从而降低患者的病死率[2]。乌司他丁(ulinastatin，UTI)是一种自人尿提取的蛋白酶抑制剂，能抑制多种蛋白酶活性(包括丝氨酸蛋白酶)，通过竞争性抑制和非竞争性抑制等形式与多种位点结合，具有稳定细胞膜和溶酶体膜、保护内皮细胞、抑制炎症介质释放、减轻炎性反应的作用[3]。早期应用可明显抑制过度炎症反应，改善患者血压、提高患者生存率[4]。本研究观察了乌司他丁注射液对早期脓毒症患者细胞因子、疗效及预后的影响，报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择我科2011年11月1日—2012年12月31日确诊的32例脓毒症患者。脓毒症的诊断参照2008年美国胸科医师协会/危重病医学会(ACCP/SCCM)制定的诊断标准。

1.2 研究方法 按照患者入住重症监护病房(ICU)的先后顺序，将邻近相同急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHEⅡ)评分的患者进行配对，按随机数字表法分为试验组和对照组各16例。两组患者在性别、年龄、疾病严重程度等方面比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法 对照组采用常规治疗；试验组在常规治疗的基础上，入ICU后24 h内即开始应用乌司他丁注射液30万U静脉滴注，2次/d，疗程7 d。

1.4 检测指标及方法 取患者清晨空腹静脉血，检测肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)水平；记录患者的机械通气时

间和入ICU 24 h后MODS发生率；记录患者住ICU时间及ICU治愈率；以入ICU当日作为观察点随访其28 d生存情况。

1.5 治愈标准 入选的脓毒症患者在接受治疗后症状达到临床缓解，MODS得到纠正，转回普通病房。

1.6 统计学方法 采用SPSS 13.0软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差表示，采用两个独立样本t检验，组间率的比较用χ2检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者TNF-α、IL-1、IL-6水平比较 见表1。试验组患者治疗3 d、5 d后TNF-α、IL-1、IL-6水平均较治疗前及对照组明显改善(P＜0.05或P＜0.01)。

表1 两组患者治疗后血TNF-α、IL-1、IL-6水平变化

2.2 两组患者机械通气及住ICU时间比较 见表2。试验组机械通气时间及住ICU时间均明显短于对照组，差异具有统计学意义(P＜0.05)。

表2 两组患者机械通气时间及住ICU时间比较

2.3 两组患者预后比较 见表3。对照组MODS发生率明显高于试验组(P＜0.01)；而两组患者ICU治愈率及28 d生存率比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。

表3 两组患者预后比较

3 讨论

乌司他丁是从人尿中分离纯化出来的一种酸性糖蛋白，对胰蛋白酶、α-糜蛋白酶等丝氨酸蛋白酶及粒细胞弹性蛋白酶、透明质酸酶、巯基酶(木瓜蛋白酶，组织蛋白酶H、B等)、纤溶酶等多种酶有抑制作用，同时具有稳定溶酶体膜，抑制溶酶体酶、炎症介质的释放以及心肌抑制因子的产生，抑制过量超氧化物的生成和清除产生的超氧化物，清除氧自由基以及改善免疫功能，并对缺血再灌注损伤有保护作用[5]。

研究证实，炎症介质的大量释放对感染性休克的发生发展具有重要作用。这些炎症介质包括TNF-α、IL-1、IL-6以及前列腺素、白三烯、活性氧自由基、血小板活化因子(PAF)和NO等。这些介质的活化可进一步损伤血管内皮细胞功能，破坏血流动力学的稳定性，临床表现为血管扩张和持续的低血压，导致组织的低灌注和脏器功能损伤[6]。实验证明，TNF-α是引起感染性休克的关键介质。细菌感染可直接或间接刺激机体过量释放TNF-α，形成免疫炎症瀑布样连锁反应，是病情恶化的重要因素，被普遍认为是引起感染性休克、多器官功能衰竭的主要介质，脓毒血症患者的血TNF-α值与其病情的严重程度和病死率密切相关[7]。IL-1在感染性休克病程中与TNF-α有类似的作用，并可加强TNF-α引起的组织损伤，使机体代谢发生异常[8]。IL-6是在内毒素、TNF-α、IL-1诱导下由多种细胞产生的一种重要的促炎因子，在脓毒血症时可明显升高，介导SIRS发生发展，促进炎症的扩展，是组织损伤的早期敏感指标，血清中IL-6水平与脓毒血症性休克的病情严重程度和预后有着密切的关系[9]。

本研究显示，在UTI治疗第1天，试验组与对照组患者血清中TNF-α、IL-1和IL-6值差异均无统计学意义(P＞0.05)；在治疗的第3天和第5天血清中TNF-α、IL-1和IL-6值，试验组较对照组明显降低(P＜0.05)，说明UTI可以减少感染性休克患者的TNF-α、IL-1和IL-6的过度分泌，提示UTI可有效抑制炎症介质的生成和释放，从而减轻炎性反应对机体的损伤。另外，本研究还观察到试验组患者的ICU住院时间和MODS发生率均少于对照组(P＜0.01)。综上，早期应用乌司他丁注射液治疗脓毒症可改善患者的炎症指标、降低MODS发生率，并缩短机械通气时间、ICU住院时间。由于本研究受样本数量所限，乌司他丁的具体治疗效果尚需

进一步研究。

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1672-7185（2014）01-0049-03

10.3969/j.issn.1672-7185.2014.01.032

2013-10-30）

*沈阳市卫生局科研课题基金项目沈卫办[2012]389号

R631

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