个旧肺癌研究进展及防治

赵佳

红河卫生职业学院，云南蒙自 661100

个旧地处云南南部，是全国最大的锡产地，也是世界最早的产锡基地之一，因此被誉为锡都。同时个旧也是世界上肺癌发生率较高的地区之一。从1975年周总理指示“一定要解决云南锡矿工人的肺癌防治”到现今已过去40年，对个旧肺癌的研究一直未曾间断过。

1 对锡矿工人肺癌的病因学研究

1.1 锡矿工人患肺癌的历史

个旧采矿史可追溯到西汉时期，长久的井下采矿，个旧肺癌的发病率高由来已久。1964年,相关医学专家和当时云锡医院院长谭文肃采用回顾性调查，收集了从1957—1964年期间的83例肺癌病例，这些患者均在云锡公司所属厂矿工作。经过调查发现，绝大多数肺癌患者有相同的职业暴露史，即井下采矿工作经历，所以专家们初步推断，个旧肺癌的发病率高主要与工人井下作业环境有关。

但当时由于样本数量较小，不能提供充分的科学证据来进一步说明井下作业环境就是引起个旧矿工肺癌高发的病因[1]。

1.2 病因学调查

1975年2月在周恩来总理的特别关怀下，国内科研机构和大专院校及美国国立癌症研究所等国内外机构开始进行大规模协作，并把个旧肺癌列为国家“六五、七五、八五”和“十五”医学科技攻关项目，全力进行个旧肺癌难题的攻克研究。姚树祥等[2]采用队列研究得出结论：云锡矿工肺癌的主要危险因素是矿井下的氡子体、金属矿中的砷及粉尘等。张辅铭等[3]通过病例-对照研究发现氡子体及砷的累积暴露量与肺癌发病存在剂量-反应关系。当氡子体暴露＞100WLM，砷暴露＞5 mg/m3×月时，肺癌的发病率就会逐渐增加。经过多年的调查分析、实验研究，科研人员初步证实了云锡矿工肺癌的病因是由于井下作业环境中含有有害物质如氡，氡子体及含砷过多的金属矿尘等。

1.3 对锡矿工人肺癌的防治措施

为使个旧肺癌发病及死亡率下降，政府和企业投入数千万的资金，在矿山井下作业环境中建立通风系统，使矿尘和氡浓度降低，同时定期开展对矿工胸部X线、痰液脱落细胞涂片等检查。通过采取这一系列措施，个旧地区肺癌死亡率明显下降，据第3次中国死因回顾调查个旧肺癌死亡率已经低于云南省肺癌的死亡率并且接近了中国肺癌平均死亡率[4-5]。1984年个旧建立了肺腺癌细胞系(GLC-82)，为研究个旧肺癌的病因及免疫特性提供了便利。王秦秦等[6]利用抗人肺癌单克隆抗体N-35作免疫探针，经免疫沉淀和免疫印迹法测定了其相关抗原在肺癌细胞系GLC-82的存在及分布情况，分析和确定云南个旧肺腺癌细胞系GLC-82肿瘤相关蛋白N35有可能是一种只存在于肿瘤细胞并与其增殖活动密切相关的重要的肿瘤细胞生长调节蛋白。李定彪等[7]应用免疫组织化学的方法检测个旧肺癌细胞株中Wnt-1蛋白的表达证实了个旧肺癌细胞株中存在功能性的Wnt-1信号通路并可作为个旧肺癌治疗的新的靶点。个旧地区肺癌的防治工作取得了初步成效。

2 对肺癌早期筛查的研究

2.1 流行病学的变化

2008年，全国肺癌死亡病例数约45.3万，占所有恶性肿瘤死亡例数的23.1%，发病率和死亡率均居所有恶性肿瘤之首[8]。2005年进行的第3次中国死因回顾性抽样调查显示，个旧市前五位死因为：脑血管疾病（196.68/10万）、恶性肿瘤（92.65/10万）、呼吸系统疾病（83.93/10 万）、损伤和中毒（77.12/10 万）、传染病（31.57/10万）[9]。与前两次全国死因调查比较，个旧市居民恶性肿瘤死因由第4位上升为第2位。王建宁等[10]以个旧市2010年恶性肿瘤登记数据计算出2010年个旧市恶性肿瘤粗发病率为177.00/10万，中标率为95.51/10万，世标率为120.04/10万。发病前5位癌种分别为肺癌、女性乳腺癌、肝癌、结直肠癌和淋巴瘤；男性分别为肺癌、肝癌、结直肠癌、膀胱癌和淋巴瘤；女性分别为乳腺癌、肺癌、结直肠癌、宫颈癌和肝癌。从上述数据中可以看出个旧地区恶性肿瘤发病率和死亡率仍然较高，肺癌发病仍居恶性肿瘤首位，肺癌防治工作不能松懈。因此，应继续加强对锡矿工人的职业防护和定期体检，同时加强肺癌的早期筛查，早期诊断和早期治疗。大多数患者在肺癌检出的时候往往已经是晚期，丧失做手术的机会，肺癌的5年生存率大约仅为15%左右。从另一个层面上来说，肺癌死亡率高的一个重要原因是我们目前缺乏方便可靠，经济可行的检测手段，能在癌症患者没有出现临床症状的时候就把他们筛查出来。据统计，早期手术切除治疗的肺癌患者生存率很高，如行外科手术切除的Ⅰ期肺癌患者10年生存率可大于90%，所以早期筛查是提高肺癌生存率的有效手段，而寻找肿瘤标志物就显得尤为重要。

2.2 肿瘤标志物筛查肺癌

目前临床上常用的肺肿瘤标志物有癌胚抗原(CEA)、细胞角蛋白19片段(CYFRA21－1)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)及癌胚抗原125(CA125)等，这些肿瘤标志物可作为诊断肺癌的重要辅助手段之一，白云辉[1]通过在A组肺癌组、B组肺良性疾病组和C组健康对照组抽外周血检测了上述四个肿瘤标志物发现，A组的肿瘤标志物水平结果明显高于B组和C组并且具有统计学差异，但后两组的血清肿瘤标志物水平不存在差异；同时还发现对肿瘤标志物的监测中，单项检测与联合检测的准确度及灵敏度存在差异[11]。提运山等[12]发现早期小细胞肺癌患者血清NSE阳性率及浓度水平显著高于肺部良性病变组、健康组及早期肺腺鳞癌，差异均有统计学意义，NSE可作为小细胞肺癌的早期诊断。

随着分子生物学技术的发展，基因二代测序、PCR、实时定量PCR等技术应用于支气管肺泡灌洗液（BALF）、外周血血浆、胸水和痰液等，越来越多的分子标志物被发现。基因突变在很多种类的癌症中被发现，肺癌患者中以K-ras和p53的基因突变率较高；甲基化是肺癌的早期事件，p16启动子、MGMT、DAPK和RASSF1的甲基化，均可作为肺癌早期筛查的标志物，联合检测血浆中4种基因是否发生了甲基化，可提高对肺癌早期诊断的特异性。上述这些分子标志物的监测均可以用于肺癌的早期检测，并且联合多项分子标志物检测高于单项分子标志物检测的检出率。

最近几年，一种新的“液体活检”方式正在兴起，即从外周血中分离循环肿瘤细胞（CTCs）和从血浆中提取游离DNA(cfDNA)，因为恶性肿瘤患者血清中有高于正常人10倍以上的游离DNA[13]。这种方式的优点是无创、简便可行，血样本比肺组织样本便于收集。缺点是循环肿瘤细胞和游离DNA的量太少，7.5 mL血中最多仅能找到2～5个肿瘤细胞；1 mL血浆中仅能提取cfDNA的量为几纳克。

尽管对肺癌肿瘤标志物的检测方法很多，但目前仍然缺乏灵敏度高、特异性强的肿瘤标志物进行早期诊断，因此寻找合适的肿瘤标志物正逐渐成为肺癌早期筛查的研究热点。

[1]张沉.锡都之痒-个旧肺癌调查[J].现代职业安全,2006,1(53):13-20.

[2]姚树祥,晋萍,范亚光,等.云南锡矿工人肺癌高发的流行病学调查(1954-2002年）[J].环境与职业医学,2007,24(5):465-468.

[3]张辅铭,杨兰,杨效欧,等.云锡矿工肺癌流行病学病例—对照研究[J].职业卫生与病伤,1995,10(4):206-211.

[4]黄云超,赵光强,肖义泽,等.云南肺癌高发地区肺癌死亡趋势分析[J].肿瘤防治研究,2011,38(1):98-103.

[5]陈万青,张思维,曾红梅,等.中国2010年恶性肿瘤发病与死亡[J].中国肿瘤,2014，23(1):1-10.

[6]王秦秦,姜平,李继梅，等.云南个旧肺癌相关蛋白特性分析[J].海南医学,1999,10(6):158-161.

[7]李定彪,王长勇,王艳飞,等.阻断Wnt-1信号通路对云南肺癌细胞株的影响[J].昆明医科大学学报,2015,3(2):23-28.

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[10]王建宁,张毅,成会荣,等.云南省个旧市2010年恶性肿瘤发病分析[J].中国肿瘤，2015,24(1):11-16.

[11]白云辉.肿瘤标志物检验用于肺癌检验与诊断结果评价[J].大家健康,2014,8(23)：60.

[12]提运山，张为迪,宋平平,等.血清肿瘤标志物在早期小细胞肺癌辅助诊断中的临床价值[J].青岛医药卫生，2015,47(1):11.

[13]Diaz LA Jr,Bardelli A.Liquid Biopsies：Genotyping circulating tumor DNA[J].JClin Oncol,2014,32(6)：579－586．