伏立康唑合成的起始原料质量控制研究

冯娇　韩银银

(1江苏建康职业学院　江苏　南京　211800；

2南京奇鹤医药科技有限公司　江苏　南京　210028)



伏立康唑合成的起始原料质量控制研究

冯娇1韩银银2

(1江苏建康职业学院江苏南京211800；

2南京奇鹤医药科技有限公司江苏南京210028)

【摘要】伏立康唑是是一种广谱的三唑类抗真菌药，其质量一直备受关注，本文用液相色谱法对伏立康唑合成的起始原料(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-氯-5-氟嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇盐酸盐中的杂质种类进行定性研究分析。结果可知其原料杂质为1-(2,4)-二氟苯基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮及4-乙基-5-氟-嘧啶，它们既是伏立康唑合成中间体，又是降解产物。为确保伏立康唑合成的质量，初步制定了伏立康唑合成起始原料的质量标准，总杂质不得超过10.0%，1-(2,4)-二氟苯基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮不得过1.4%，4-乙基-5-氟-嘧啶不得过1.4%。

【关键词】伏立康唑；合成；起始物料；质量控制

伏立康唑是是一种广谱的三唑类抗真菌药，临床主要用于抑制和杀死隐球菌属、曲霉菌属及念珠菌属，尤其是用于对氟康唑无效的念珠菌感染、对伊曲康唑和两性霉素B无效的曲霉菌感染和对两性霉素B耐药的土霉菌感染等[1-2]。本法关键合成起始物料为(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-氯-5-氟嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇盐酸盐(Y1)，其质量的高低直接决定了伏立康唑的质量高低。本文对伏立康唑合成起始原料的质量控制进行研究分析，以期进一步提高伏立康唑成品的质量。

1.实验仪器

仪器：Waters高效液相色谱仪，含Waters510泵，Waters2996二极管阵列检测器；

检测波长：200nm～400nm

色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，粒度5μm，规格250×4.6mm，不锈钢柱

流动相：甲醇：水=65：35

流速：1.0ml/min

进样量：20μl

2.实验方法

根据Y1厂家(北京博蓝美科贸有限公司)所提供信息，Y1是由6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶(Y2)与1-(2,4)-二氟苯基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮(杂质A)合成而制得。

分别按伏立康唑有关物质测定方法，取伏立康唑粗品、Y1和Y2及杂质A适量，加流动相溶解并分别制成每1ml约含0.5mg的溶液；杂质A和4-乙基-5-氟-嘧啶(杂质B)及伏立康唑混合溶液；另取伏立康唑对照品适量，用0.03mol/L甲酸铵缓冲液溶解并稀释成每1ml中含有0.5mg的溶液，在100℃水浴中加热1.5h后取出，冷却至室温，即得。

各取上述溶液各20μl分别注入液相色谱仪，记录色谱图。

3.实验结果

分别比较伏立康唑起始物料、中间体及伏立康唑的液相色谱图中不同杂质的保留时间，以确定起始物料中杂质是否引入到最终产品中，结果见下表1。

表1　起始物料、中间体及伏立康唑的液相色谱图中

由上表研究可知，在伏立康唑及起始物料Y1中存在共同杂质为杂质A。Y1中其他杂质均未引入至伏立康唑成品中。在起始物料中，杂质A含量为0.22%，在伏立康唑成品中杂质A含量为0.03%，两者相差约7倍。在伏立康唑标准中规定杂质A含量不得过0.2%，由此起始物料Y1的含量可定为不低于90%，杂质A不得过1.4%。

在合成Y1的起始物料Y2中除可定位为杂质B外，未见其他杂质引入成品中。

通过质量研究分析，可知杂质A及杂质B既是合成中间体，又是降解产物，虽在此批原料(Y1)中未见杂质B，但在氢化后粗品中存在，说明Y1仍需控制杂质B的量。参考杂质A经精制后在成品中存在量，亦可规定杂质B的量不得过1.4%。

4.合成原料质量控制标准

4.1 性状

白色或类白色粉末。

4.2 有关物质

参照高效液相色谱法(中国药典2015年版二部附录VD)测定。

色谱条件与系统适应性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇：水=65：35为流动相，检测波长254nm，理论板数不应低于1500。

测定法：取本品适量，精密称定，用流动相溶解并制成每1ml中含0.5mg的溶液，作为供试品溶液；另取杂质A适量，精密称定，用流动相溶解并制成每1ml中含50ug的溶液，作对照溶液(1)；取伏立康唑对照品适量，用0.03mol/L甲酸铵缓冲液溶解并稀释成每1ml中含有0.5mg的溶液，在100℃水浴中加热1.5h后取出，冷却至室温，作对照溶液(2)；照上述色谱条件，取供试品溶液及对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的2倍，供试品溶液的色谱图中如显杂质峰，按峰面积归一化法计算总杂质峰面积之和占所有峰峰面积的和的百分比，不得超过10.0%；如有与杂质A保留时间一致的峰，其峰面积占所有峰面积的和的百分比不得过1.4%。如有与对照溶液(3)中除杂质A及伏立康唑峰之外的杂质峰(杂质B)保留时间一致的峰，其峰面积占所有峰面积的和的百分比不得过1.4%。

4.3 含量

照高效液相色谱法(中国药典2015年版二部附录VD)测定。取有关物质测定色谱图，量取各峰峰面积，按峰面积归一化法计算主成分峰占所有峰峰面积的和的百分比，不得小于90.0%。

参考文献

[1]尚茂林.抗真菌新药-伏立康唑.中国药房，2007，18(19)：1505-1507.

[2]佟丽华，王丽媛，李红钊.抗真菌新药伏立康唑的合成工艺优化.中南药学，2010,8(4)：280-282.

[3]伏立康唑片进口注册标准JX20030211.

[4]伏立康唑标准YBH34002005.

【中图分类号】R978.5

【文献标识码】B

【文章编号】1009-6019(2015)23-0147-01