急性脑梗死同时合并横纹肌溶解症、心肌炎、药物性皮炎不良反应1 例病例报道

邓 欢 窦晓涛 杨 旭 李秋伶 季一飞

1.川北医学院临床医学院，四川南充 637000；2.四川省南充市中心医院 川北医学院第二临床医学院心内科，四川南充 637000；3.四川省南充市中心医院 川北医学院第二临床医学院神经内科，四川南充 637000

他汀类药物（statins，SS）是最常见的处方药之一，是降脂治疗的基石，对心血管疾病的一级和二级预防具有公认的疗效[1]。大部分患者运用SS 降脂是安全的且可耐受中等到高强度的治疗，但仍有6%的使用者可能会出现药物不良反应（adverse drug reactions，ADR），表现出胃肠道反应、认知障碍、肝功能异常、无症状肌酸激酶（creatine kinase，CK）水平升高、肌痛、肌炎、横纹肌溶解症（rhabdomyolysis，RM）等，但同时合并RM、心肌炎的病例罕见，经PubMed、Wiley Online Library、Web of Science 核心合集数据库搜索见2 例SS 所致肌炎合并心肌炎病例报道，未见SS 导致RM 合并心肌炎病例报道[2-6]。为引起临床医师对SS 所致严重ADR的重视，现报道1 例急性脑梗死（acute cerebral infarction，ACI）患者住院期间用药后同时出现RM、心肌炎、药物性皮炎不良反应，其中RM、心肌炎，经国家药物不良反应监测中心关联性评价方法评定为肯定[7]。本研究经四川省南充市中心医院伦理委员会批准同意[2023 年审（088）号]。

1 病例资料

患者，女，67 岁，因“左侧肢体无力伴麻木1 d”于2023 年2 月24 日入四川省南充市中心医院。现病史：入院1 d 前，患者突发左侧肢体无力，伴肢体麻木、言语不清、饮水呛咳、头晕、头痛，无法自行站立，无视野缺损、双眼凝视、意识丧失、肢体抽搐、大小便失禁、视物旋转、恶心、呕吐等，上述症状持续存在，院外未行治疗。患病期间，精神、睡眠、进食、大小便未见异常，体重无变化。既往身体健康，否认脑梗死、高血压、糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病史，否认食物药物过敏史。入院查体提示：血压160/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），心界不大，心率84 次/min，心律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音。神经系统阳性体征：吐词不清，伸舌偏左，左侧上肢肌力3-级，左侧下肢肌力3+级。美国国立卫生院卒中量表评分6 分。2023 年2月25 日辅助检查，头颅磁共振成像提示：急性右侧脑桥梗死。心电图无异常（图1）。心脏彩超：二尖瓣轻度反流、左室舒张功能降低。2 月25 日实验室检查：肌酐110 μmol/L（41～81 μmol/L），尿素5.39 mmol/L（2.6～8.8 mmol/L），甘油三酯3.4 mmol/L（1.0～1.7 mmol/L），总胆固醇6.97 mmol/L（0～5.18 mmol/L），低密度脂蛋白胆固醇4.66 mmol/L（0～3.10 mmol/L），糖化血红蛋白7.5%（3.6%～6.0%），口服葡萄糖耐量试验2小时血糖值20.91 mmol/L（＜7.8 mmol/L），尿酸518.9μmol/L（155～357 μmol/L），超敏肌钙蛋白T（hypersensitive troponin T，hs-TnT）0.006 ng/ml（＜0.014 ng/ml），肌红蛋白（myoglobin，MYO）30.7 ng/ml（25～58 ng/ml），肌酸激酶-MB 亚型（creatine kinase-MB subtype，CK-MB）0.75 ng/ml（＜3.61 ng/ml），B 型钠尿肽前体（B-type natriuretic peptide precursor，ProBNP）184 pg/ml（0～125 pg/ml），血常规、肝功能、电解质、甲状腺功能、心肌损伤标志物（myocardial injury markers，MIM）、心力衰竭标志物、骨骼肌损伤标志物、凝血功能、降钙素原无明显异常。入院诊断为ACI、高脂血症、糖尿病、高血压、高尿酸血症，予以瑞舒伐他汀（Rosuvastatin，ROS）20 mg 每晚1 次降低血脂、硫酸氢氯吡格雷75 mg 1 次/d 抗血小板聚集、控制血糖、血压、尿酸、静滴扩血管药物、减轻脑水肿等治疗。于3 月4 日，患者突然出现右侧腰腹部、躯干红斑，部分红斑伴脓疱、无瘙痒，红斑区域进行性扩大伴瘙痒（图2）。结合患者既往无皮肤病史、药物过敏史、长期服药史及皮肤科会诊意见，考虑药物性皮炎。立即停用可疑口服及静脉滴注药物，甲波尼龙琥珀酸钠80 mg 静脉滴注，每隔3～5 天减量20 mg，口服依巴斯汀片等抗过敏治疗。于3 月7 日，患者突发呼吸急促，无胸痛、心悸。立即复 查hs-TnT 1.02 ng/ml，MYO 1 218 ng/ml，CK-MB 19.5 ng/ml，ProBNP 9 941 pg/ml，心电图提示Ⅰ、avL 导联呈qR 型，异常Q 波形成，ST 段无压低及抬高（图3）。上述指标明显升高，考虑ACI 合并冠状动脉粥样硬化性心脏病、急性心力衰竭，加用阿司匹林肠溶片100 mg 1 次/d 联合硫酸氢氯吡格雷抗血小板聚集，控制心室率及利尿治疗，继续ROS 降低血脂、稳定动脉粥样斑块治疗。于3 月9 日，复查尿素18.74 mmol/L、肌酐155.5 mmol/L，hs-TnT 1.71 ng/ml，MYO 1 446 ng/ml，CK-MB 14.25 ng/ml，ProBNP 5 956 pg/ml，hs-TnT 达最高峰值，患者仍无胸痛、心前区压榨感症状，但新出现双下肢疼痛、四肢乏力，为避免肾功能进行性恶化，将ROS 调整为阿托伐他汀（Atorvastatin，ATO）20 mg 每晚1 次。且连续复查心电图6 d，3 月7 日查心电图变化无差异。于3 月18 日，复查hs-TnT 1.05 ng/ml，MYO＞3 000 ng/ml，CK-MB 84.5 ng/ml，天冬氨酸转氨酶143.8U/L，丙氨酸转氨酶211.7 U/L，hs-TnT、MYO持续升高，MYO 达到最高值，远远超过正常上限值50余倍，CK-MB 在连续下降后呈反弹性升高23.4倍，同时合并肝功能异常。上述指标的异常出现在停用ROS 调整为ATO 后，结合SS 可导致骨骼肌损伤标志物、MIM、肝功能异常，考虑SS 所致，立即停用ATO、继续静脉滴注糖皮质激素、改善心功能等治疗，并分别于住院第28、34、36 天复查上述指标均一致性呈明显下降趋势，3 月31 日hs-TnT 0.739 ng/ml，MYO 439.8 ng/ml，CK-MB 6.94 ng/ml。外送肌炎抗体检查提示包括抗3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A 还原酶抗体等26 项自身免疫相关性肌炎抗体阴性，进一步排除SS 所致坏死性肌炎。SS 相关基因多态性检测提示溶质载体有机阴离子转运蛋白家族成员1B1 基因（SLCO1B1）突变，为SLCO1B1*1a/*15 单倍体型携带者，提示中度肌病风险[8]。ROS 20 mg 每晚1 次调整为ATO 20 mg 每晚1 次，导致MYO、CK-MB、hs-TNT、肝功能指标的明显异常，考虑再激发试验阳性，该项为国家药物不良反应监测中心关联性评价为肯定的必要条件[7]。并且于3 月18 日停用ATO 后，连续多次测得hs-TnT、MYO、CK-MB，肝功能指标呈显著下降，为去激发试验阳性[7]。该病例心肌炎的诊断基于患者存在呼吸困难、无胸痛、心前区压榨感，ProBNP、hs-TNT持续升高，异常Q 波，在SS 使用期间hs-TnT 的变化，不符合心肌梗死动态演变规律，3 月9 日复查心脏彩超未发现结构性异常，既往无心力衰竭、冠状动脉粥样硬化性心脏病史，故考虑SS 导致心肌炎。

图1 2023 年2 月25 日正常心电图

图2 药物性皮炎

图3 2023 年3 月7 日异常心电图

2 讨论

RM 是SS 所致最严重的ADR，发病率约为每年3.4 例/10 万[9-10]。RM 是各种原因引发的横纹肌细胞损伤，导致毒性细胞内容物和MYO 进入体循环引发电解质失平衡、酸碱紊乱、凝血功能异常、肾功能障碍等症状，典型实验室指标以CK 大于10 倍参考值上限[11-13]。临床表现存在个体差异，可表现为肌无力、肌痛、肌红蛋白尿，也可以表现为急性肾损伤、弥散性血管内凝血、筋膜室综合征、心律失常、无症状CK 升高等各种并发症[14-15]。SS 所致肌病风险可能机制包括：SS 降低胆固醇治疗过程中，可通过降低横纹肌细胞膜稳定性、抑制激活三磷酸鸟苷通路、影响蛋白质合成、细胞内信号传导及细胞代谢而导致RM[13,16]。该病例在短时间内出现RM，可能的原因是患者存在多项肌病风险因素。从患者本身因素，高龄、女性、低体重指数、亚裔人群、剧烈运动、过量酒精摄入、药物滥用、未治疗的甲状腺功能减退、肝肾功能不全、胆道阻塞、感染、SS 治疗相关肌病家族史、既往发生过SS 相关肌病史、SLCO1B1 基因多态性、辅酶Q2 基因多态性均是SS 相关性肌病的风险因素[8,17-21]。从SS 本身因素，不同类型的SS 导致肌病风险可能不同。一项关于不同SS导致肌病风险概率比较得出，ATO 导致RM 的风险大于氟伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀[22]。从联合用药上考虑，他汀联合贝特类、氟康唑、他克莫司、环孢霉素等容易诱发RM 的发生[23]。SS 所致骨骼肌损伤往往可通过检测骨骼肌生物标志物及时反映骨骼肌损伤。骨骼肌损伤生物标志物包括常见的CK、MYO、天冬氨酸转氨酶、乳酸脱氢酶，还有处于临床研究的生物标志物包括脂肪酸结合蛋白、骨骼肌肌钙蛋白等[24]。CK 是最常用的评估骨骼肌损伤的生物标志物，其包括肌酸激酶MM 亚型、肌酸激酶BB 亚型、CKMB、肌酸激酶Miu 亚型、肌酸激酶Mis 亚型共5 种同工酶，其中CK、CK-MB 检测易于获得[24-25]。

心肌炎是一种严重危及心脏功能的临床急症，可引起急性心力衰竭、胸痛、晕厥先兆、晕厥、急性心包炎等临床综合征，临床常见MIM、心电图、心脏彩超或心脏磁共振异常，心肌活检可发现心肌细胞间淋巴细胞、巨噬细胞的浸润[26]。心肌炎常见于病原微生物感染，也可见于毒物、超敏反应，最常见的诱因为病毒感染和免疫检查点抑制剂导致，该病例并发心肌炎考虑SS 所致超敏反应可能[26]。

SS 同时出现RM、心肌炎十分少见，在该病例的诊断中存在对临床症状、指标变化的认识不足，导致未及时停用SS，延长了患者疗程。在病程中，未进行连续监测CK 的变化，如果有CK 的指标变化，将对诊断RM 更有说服力。该病例并发心肌炎的诊断不足点在于未行冠状动脉数字减影血管造影检查或冠状动脉非创伤性血管成像技术明确冠状动脉情况以及心脏磁共振检查进一步提供心肌炎的诊断依据，在以后的工作中需注意完善检查鉴别ADR。国内外ADR 的判定方法包括多种，除了本例患者采用的评价方法，还包括常用的药品-事件因果关系评价方法、诺式评估量表、贝叶斯法等，通过以上评价方法能够帮助临床医生判定ADR 的发生[27]。通过检测SLCO1B1基因及载脂蛋白E 基因多态性评估SS 治疗的肌病风险及SS 治疗效果，对于中高肌病风险或SS 治疗无效的患者，可考虑胆固醇吸收抑制剂、前蛋白转化酶枯草溶菌素9 抑制剂等非SS 降脂药，SS 的长期治疗，需要动态监测骨骼肌损伤标志物、MIM、ProBNP、肝肾功、电解质等，及时发现指标的异常，及时停用SS，避免造成患者严重不良反应[8,28]。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。