冬青属常用药用植物化学成分及药理作用研究进展

程功，章建红，袁虎威，郑炳松，闫道良

（1浙江农林大学，亚热带森林培育国家重点实验室，杭州 311300 2宁波市农业科学研究院，浙江宁波 315040）

0 引言

冬青科(Aquifoliaceae)冬青属(Ilex)植物在全世界约有超过400种，中国约有200余种，仅有冬青属一属，主要分布于长江流域以南各省区，为中国南方常绿阔叶林的常见树种[1-2]。近年来，该属植物的药用价值备受重视。三萜及其皂苷、黄酮等多种化学成分多存在于该属植物叶中，多用于清热解毒、消炎、镇咳、止痛等。为加快推进冬青属药用植物的开发利用，本研究综述了近年来关于冬青属药用植物的研究进展，展望冬青属植物未来的研究方向，以期为其深入开发利用提供参考。

1 药用资源及成分

在民间，利用冬青属植物治疗疾病已经有很长的历史。迄今为止，已被证实可药用的冬青属植物约40多种[3]，表1列举了国内外常用冬青属药用植物的基本信息及其药用价值[4-9]。冬青属植物常被用于治疗与心脑血管和炎症相关的疾病。例如：大叶冬青的水煎液具有抗氧化、抗菌消炎等作用，可用于治疗口齿疼痛、目赤等症；毛冬青的根、叶具有消炎止痛、清热解毒、祛痰等作用，经常被用来治疗心脑血管疾病；铁冬青的叶、树皮入药，具有较强的抗血栓和消炎镇痛作用；冬青的叶有清热解毒、活血等功效等。

表1 几种常用冬青属药用植物信息及药用价值

冬青属植物中含有多种化学成分，主要为三萜及其皂苷、黄酮类、木脂素、糖脂类等化合物。其中三萜类化合物因其广泛的生物活性和特有的结构特点成为冬青属植物中分布广泛、数量众多的化合物，而五环三萜又是三萜类化合物中最广泛的一类三萜化合物，主要可分为乌苏烷型、齐墩果烷型、羽扇豆烷型、苦丁内酯型。三萜类化合物主要是以游离和成苷形式存在于冬青属植物的根、叶、茎皮等部位[10-13]。近年来的研究中又陆续从冬青属植物中发现了许多化合物，表2 总结了近年来在冬青属植物中首次分离得到的化合物。

表2 冬青属植物中分离鉴定的化合物

2 药理活性

2.1 抗炎抗毒作用

从秤星树中提取到的Asprellcosides B 可以减少病毒复制，与血凝素结合可以抑制甲型流感病毒，在临床上可用于治疗流感[32]。枸骨果实中分离得到的一种多糖LCFP-3有很强的抗炎活性，其可以有效减少脂多糖(LPS)诱导的一氧化氮(NO)的产生，且具有剂量依赖性[33]。铁冬青提取物Rotundic acid(RA)可以显著抑制白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和活性氧(ROS)等的生成，此外还可以增强抗氧化防御系统重要因子的活性，从而产生抗炎作用，对LPS诱导的急性肺损伤(ALI)具有保护作用，在临床上可用于治疗肺部炎症[34]。在非酒精性脂肪性肝病小鼠模型中，海南冬青提取物Ilexhainanoside D与Ilexsaponin A1结合可以有效改善肠道屏障功能，减少LPS含量，从而减轻炎症，显著降低非酒精性脂肪性肝病的严重程度[35]。

苦丁茶提取物dicaffeoylquinic acids(DiCQAs)具有强大抗炎活性，可以减少促炎细胞因子产生，降低体内炎症水平，抑制NF-κB和MAPKs通路，此外还可以调节肠道菌群、改善结肠组织完整性，减轻结肠组织炎症，缓解炎症性肠病的典型症状，在临床上可做为炎症预防及治疗肠病药物使用[36-38]。在LPS 诱导的肠道损伤小猪模型中，holly polyphenols通过减少血液中促炎细胞因子、改变肠道微生物群成分以及促进短链脂肪酸(SCFA)的产生来缓解肠道损伤，同时减少肠道炎症[39]。口服铁冬青水提取物可以显著抑制IL-6 和TNF-a在结肠组织中的释放和表达并减弱其他促炎介质的体内转录[40]。秤星树提取物可以通过调节MAPK等信号通路来抑制促炎细胞因子活性，有效缓解小鼠的耳水肿和爪水肿，并呈剂量相关，临床上可做为抗炎药物使用[41]。铁冬青在溃疡性结肠炎小鼠模型中通过缓解结肠组织的氧化应激和凋亡、降低血清髓过氧化物酶和LPS 水平和促进肠黏膜屏障恢复等来缓解症状，对溃疡性结肠炎有治疗作用[42]。利用毛冬青三萜皂苷(IPTS)治疗LPS诱导的肠损伤小鼠时，发现其可以通过下调PLA2G5的表达、影响TRP通道、降低丙二醛(MDA)水平、升高超氧化物歧化酶(SOD)活性和介导IgA相关的肠道免疫信号通路等途径来缓解氧化应激损伤、降低炎症因子表达、保护肠屏障和调节肠道免疫系统，从而改善肠损伤[43]。用毛冬青汤对膝关节镜术后患者进行治疗可以降低血清中红细胞沉降率(ESR)和C 反应蛋白(CRP)水平，再配合冰敷等治疗手段，从而起到抗血小板聚集和消炎等作用，有效减轻术后引起的膝关节疼痛和肿胀[44]。

2.2 抗癌作用

巴拉圭冬青提取物可以通过诱导细胞凋亡来减少结肠癌细胞增殖，在小鼠肿瘤模型中，可以显著抑制血管生成和肿瘤生长，在临床上可以用作草药或功能性食物来治疗结肠癌[45]。给肺腺癌小鼠口服巴拉圭冬青提取物可使绿原酸和槲皮素含量增加，从而对端脑和间脑产生不同的神经保护作用，以减轻癌症相关的神经炎症和损伤[46]。大叶冬青多酚(ILTPs)可以提高乳酸脱氢酶(LDH)和ROS 水平，促进人肺癌细胞A549(A549 细胞)凋亡，并随着ILTPs 浓度的增加，A549 细胞增殖能力下降，另外还可降低PI3K和Akt蛋白的表达，可以做为一种具有强抑癌作用的天然功能性食品材料[47]。大叶冬青叶中三萜类成分27-O-p-(E)-coumaroyl ursolic acid 可以通过抑制乳腺癌细胞进入有丝分裂期来降低肿瘤细胞增殖活性，从而促进癌细胞形态变化及脱落，同时呈剂量依赖型抑制EGFR 酪氨酸激酶的活性，对人乳腺癌和宫颈癌有治疗作用[48-50]。

铁冬青酸(RA)是铁冬青、毛冬青等植物种子、树皮和树叶中的一种五环三萜化合物，具有抗炎等作用。杨彩梅研究发现RA对人肺腺癌细胞A549和PC9的增殖、水平及纵向迁移和侵袭能力具有抑制作用，并降低酪氨酸蛋白激酶2(JAK2)和转录激活蛋白3(STAT3)的蛋白表达量和mRNA 表达水平，且均呈浓度依赖性[51]。研究发现RA 结合放射治疗通过增强放射治疗诱导ataxia-telangiectasia mutated(ATM)和肿瘤抑制基因p53 蛋白的表达效果，从而促进乳腺癌细胞株MCF-7细胞的凋亡，有效抑制乳腺癌的活力[52]。RA通过调节AKT/mTOR 和MAPK 通路显著抑制肝癌细胞HepG2 的迁移和侵袭，从而促进其凋亡，同时还对肝细胞癌(HCC)有抗血管生成能力[53]。RA 可有效拮抗抑癌基因let-7f-5p对结直肠癌细胞Caco2调节时产生的副作用，从而抑制Caco2 细胞的增殖[54]。综上所述，临床上RA有成为抗癌药物的潜力。

从秤星树根中分离得到的一种酸性多糖IAPS-2可以提高抗肿瘤细胞因子的活性，在肿瘤小鼠模型中通过调节肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)的功能以抑制肿瘤的生长，提高小鼠存活率，可以在临床上利用其强大的抗肿瘤活性进行肿瘤免疫治疗[55]。毛冬青甲素(IA)可以有效抑制人白血病K562细胞的增殖，且与时间呈正相关，同时细胞凋亡数量也随着药物溶度增加而增加，另外还可以通过上调自噬相关蛋白LC3的表达从而诱导K562 细胞自噬，临床上可以用IA 配合化疗来治疗白血病[56]。

2.3 心脑血管疾病治疗

枸骨中的三萜皂苷成分可以降低H2O2诱导的细胞内ROS 的产生，有效保护H9c2 心肌细胞免受H2O2诱导的凋亡，在临床上可用于治疗和预防心血管疾病[57]。毛冬青药通过cAMP和钙离子信号通路来调节血小板聚集和血栓形成、减轻炎症反应、促进血管新生和维持血管完整性等，临床上可用于治疗冠心病[58]。

白荣钰等[59]和易欢等[60]利用IPTS治疗动脉粥样硬化(AS)大鼠，对其粪便和尿液进行研究，发现IPTS 可以增加粪便中的富马酸盐含量和尿液中的柠檬酸盐、尿氨酸、胞嘧啶和黄嘌呤含量，从而改善大鼠的能量代谢紊乱、核苷酸代谢紊乱和氨基酸代谢紊乱，还能通过增加粪便中的丁酸含量和降低尿液中的TMAO 含量有效调节肠道菌群宿主共代谢，另外也可以通过增加拟杆菌等益生菌的相对丰度、降低大肠杆菌等致病菌的相对丰度等来抑制病原菌入侵、调节肠道菌群结构和改善部分肠道菌群基因功能，临床上可以用于治疗AS[61]。患有AS 时，炎性因子会通过浸润血管内皮细胞(HUVEC)导致细胞炎性损伤及细胞凋亡。在TNFα诱导建立的HUVEC炎性损伤和凋亡模型中，研究发现IPTS可以通过减少ICAM-1、MMP-9等炎症相关蛋白的表达、线粒体膜电位的降低和细胞核浓染以及激活细胞自噬来改善细胞形态损伤、提高细胞活性、减少炎症和抑制细胞凋亡，临床上可以用IPTS预防和改善HUVEC炎性损伤和凋亡以减轻AS症状[62]。

骨髓间充质干细胞(BMSCs) 可分化成为多种细胞，具有分泌营养因子和调节免疫等功能，将其定向迁移到受损组织中可以有效修复组织，是临床中常用的一种辅助治疗手段。李庆双等[63]研究发现IA 可以有效促进BMSCs 的增殖，并通过上调CXCR4 的表达来提高其迁移能力并利于其迁移到脑缺血区组织，对脑梗死的治疗有积极作用。曹迪[64]对毛冬青总提物(IP)、总皂苷(IPTS)和非皂苷部位(IPNT)3 个组分抗血栓效果进行研究，结果表明IP 治疗效果最为显著，其次为IPTS，而IPNT未体现出治疗作用，其中IP可以通过改善血管内皮的受损程度、抑制血小板聚集及调节花生四烯酸代谢和相关脂质代谢来发挥抗血栓作用。

毛冬青皂酮胶囊是毛冬青总黄酮和总皂苷组成的混合物，可以有效降低炎症水平。胡科等[65]和康乐等[66]分别利用毛冬青皂酮胶囊对急性脑梗死和短暂脑缺血发作(TIA)大鼠进行治疗，结果表明毛冬青皂酮胶囊可以通过下调NF-κBp65 表达水平，进而降低体内血清炎性因子IL-1β和TNF-α水平来降低炎性反应，还能有效改善血液流变学指标、降低神经功能评分、血浆中溶血磷脂酸(LPA)及血清中CRP的水平以及减少脑神经细胞病理变化，从而发挥对急性脑梗死和TIA的治疗和预防作用。在心肌缺血/再灌注损伤(MIRI)小鼠模型中，救必应活性成分之一的具栖冬青苷(PE)可以通过改善血流动力学指标、减少心肌梗死面积、提高SOD 活性以及降低心脏脏器指数、MDA 含量和CTnI水平来改善心肌收缩及舒张功能、缓解心肌组织及细胞损伤、减少心肌细胞坏死、降低炎症反应，说明PE对急性MIRI较好的保护和治疗作用[67]

2.4 减轻疼痛作用

邹清容等[68]和禤丽萍等[69]对腹部手术患者用毛冬青水煎液清洗伤口并湿敷，发现毛冬青水煎液具有消肿止痛、减少创面渗液以及促进创面肉芽组织生长和血液循环等作用，能有效缩短伤口愈合时间、减轻病人疼痛感[70]。

冬青油是从冬青树叶提取的天然精油，具有清热解毒、消炎杀菌的作用。胡佩欣等[71]和姜丽[72]研究发现用冬青油对大肠息肉摘除术病人和小儿食滞腹痛患儿进行腹部按摩可以刺激胃肠蠕动，有助于肠道内气体排出，从而减轻腹部症状，另外舒适的按摩也会使病人精神放松、心情舒畅，减少负面情绪，提高住院满意度。

梁华丽[73]利用毛冬青叶浓缩液联合聚维酮碘治疗Ⅰ、Ⅱ度烧伤，结果表明该治疗方法可以通过促进创面皮肤修复、减少感染风险从而缩短创面愈合时间及减轻疼痛，且该方法具有成本低、无不良反应等优势，适合在临床中推广应用。

2.5 降脂消肥作用

苦丁茶提取物DiCQAs可以降低肝脏中脂肪组织质量和炎症因子浓度，减少肝脏中脂质合成相关基因的表达，增加肝脏中参与脂质降解的基因的表达，从而减少脂肪积累，有很强的抗肥胖药物潜力[74]。花叶冬青提取物在代谢紊乱大鼠模型中，通过减轻动脉粥样硬化、改善肝脏结构等加速肝脏脂肪分解，对脂质代谢有积极影响[75]。刘伟等[76]利用苦丁茶水提取物对胆固醇脂血症小鼠进行灌胃给药，发现其能够显著降低小鼠血清总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇并可以有效缓解肝脏脂肪堆积，另外对血清中多不饱和溶血磷脂酰胆碱(Lyso-PC)成分有回调和改善作用，说明该提取物具有肝脏保护及降血脂作用，可以对脂质代谢类疾病进行预防和治疗。

2.6 免疫调节作用

从大叶冬青中分离出的一种多糖ILP50-2可以通过增强巨噬细胞的吞噬能力、促进IL-6和TNF-α等的释放来进行免疫调节[77]。舒翔等[78]对小鼠脾脏淋巴细胞研究发现，脾脏淋巴细胞的增殖、SOD、总抗氧化能力(T-AOC)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)和过氧化氢酶(CAT)活性均与苦丁茶冬青多糖浓度成正比，苦丁茶冬青多糖还能显著降低MDA含量以及促进脾脏淋巴细胞分泌NO，说明苦丁茶冬青多糖可以通过提高细胞抗氧化、增殖能力等途径来提高免疫力，可以做为保健产品开发利用。

2.7 其他

苦丁茶提取物在衰老小鼠模型中，通过改善肝脾等组织形态、降低促炎因子浓度、增加抗炎因子浓度以及调节SOD 和CAT 等的基因和蛋白表达而发挥抗衰老作用[79]。对几种冬青属植物抗菌活性进行对比研究发现，银边构骨叶冬青(Ilexaquifolium′Argentea Marginata′)和构骨叶冬青(Ilexaquifolium)的抑菌活性最强，其提取物可以显著降低金黄色葡萄球菌的生物膜活性，临床上可用于尿路感染治疗，另外其体内有较多绿原酸和芦丁，也可以用于治疗肥胖、消化问题[80]。广西毛冬青根可以通过保护放射性脑损伤小鼠海马区细胞的形态结构及抑制神经胶质细胞活化，从而改善小鼠的认知功能障碍，为临床上治疗放射性脑损伤提供了新思路[81]。

3 展望

冬青属植物资源在全球十分丰富，具有很大药用价值和经济价值。其含有的三萜类、多酚类、黄酮类等多种化合物，在消炎止痛、心脑血管系统保护、抗病毒等方面发挥出极大作用，表3 列举了部分冬青属药用植物中化合物的药理活性。另外，人们还常将该属植物制作成功能饮料和食品来进行保健，从而提高免疫力。但目前国内外大部分研究都集中在毛冬青、铁冬青、大叶冬青等个别植物中的三萜及其皂苷方面，同时对于其药理作用研究大多集中在肿瘤和心脑血管治疗方面。因此，有必要深入研究冬青属药用植物的药理，筛选出更多的活性物质并深入发掘其在临床治疗上的用途。随着对冬青属植物的进一步研究，相信该属植物会给我们的生产生活带来更多益处。

表3 部分冬青属药用植物中的化学成分及药理活性