硼中子俘获疗法的进展和前景

钱炫方 李林法

恶性肿瘤是影响人类健康的主要因素，提高肿瘤治疗率是现代临床医学所面临的重大挑战。恶性肿瘤传统的治疗方式包括手术治疗、化疗和放疗，为了提高肿瘤的治愈率，现在已经发展到靶向治疗，其目标是让药物选择需要被治疗的肿瘤细胞，同时降低对健康组织细胞的破坏，降低药物和辐射造成的毒副反应。自从1936 年，硼中子俘获疗法（boron neutron capture therapy，BNCT）作为一种新兴的肿瘤治疗方案被首次提出[1]，旨在提高传统难治性肿瘤的治疗率，引起了广泛学者的研究探讨，并逐渐应用到临床。本文对BNCT的硼递送剂、中子源以及临床应用作一综述，旨在深入了解BNCT 的研究进展。

1 原理及优势

BNCT 近年来在国际肿瘤治疗领域被广泛研究发展，被称为继手术、传统放疗、抗癌药物、免疫治疗之后的“第五疗法”。BNCT 治疗时把含同位素10硼（10B）的靶向分子药物注射到体内，含硼药物与肿瘤细胞存在很高的亲和力，能在短时间内大量地聚集在肿瘤细胞中，同时正常组织细胞中只有少量存留，然后用热中子照射患者的肿瘤部位。照射后肿瘤细胞会俘获10B 中子，在局部形成核反应，发生核裂变，10B 裂变会释放α 粒子和7锂（7Li）反冲核，这两个粒子具有较强的杀伤效果，使肿瘤细胞DNA 双股螺旋断键，但是穿透力非常弱，能量的辐射范围在10 μm 之内，因此能杀死肿瘤细胞，且仅发生在单个细胞内，对其他组织细胞的损伤较低[1]，作用机制见图1。同时热中子对身体的渗透性较差，有研究表明，热中子的能量峰值在皮肤下2～3 cm，且皮肤下10 cm 的能量为峰值的十分之一，所以BNCT 对表面6～8 cm 范围内的浅部肿瘤效果最佳[2]。因此，BNCT 凭借对肿瘤细胞的高度选择性可以作为一种靶向疗法应用于肿瘤治疗。

图1 BNCT 的作用机制

2 硼递送剂的发展

BNCT 作为一种二元靶向放疗治癌技术，将10B 安全输送到肿瘤部位是BNCT 的基础，因此要开发对肿瘤具有高度选择性的10B 递送剂，这是BNCT 成功的关键因素之一。良好的硼递送剂需要满足以下几点：水溶性、低内在毒性、肿瘤选择性、在细胞中保持高浓度的恒定性以及在正常组织和血液中快速被清除。目前，临床上常用的两种低分子量含硼药物是硼苯基丙氨酸（borophenylalanine，BPA）和硼辛酸钠（sodium borooctanoate，BSH）。但两者均存在明显不足：水溶性差，无法通过血脑屏障，只有被破坏结构才能通过。BSH 最早应用于临床治疗高级别神经胶质瘤，BPA 最早应用于治疗皮肤黑色素瘤，取得了显著疗效[3]。但是BPA 和BSH 仍然不是最理想递送剂，因其不完全满足含硼药物的一般条件，故需开发更完善的递送剂，如氨基酸、抗体、核苷、卟啉类化合物、多肽、纳米颗粒等，均可以提高硼剂对肿瘤细胞的高度选择性[4]。

2.1 氨基酸的硼酸衍生物 氨基酸类衍生物包含酪氨酸、丝氨酸等的衍生物，硼化的酪氨酸衍生物是临床上使用最广泛的硼递送剂，例如BPA，许多肿瘤细胞会高度表达L-氨基酸转运蛋白-1（L-amino acid transporter-1，LAT-1），BPA 通过LAT-1 系统转运到细胞。但是代谢不稳定，肿瘤细胞会产生较高浓度的H2O2，降解酪氨酸衍生物。Li 等[5]研究了氟硼氮酪氨酸（parafluoroboron nitrogen tyrosine，FBY）的生物效应，这是一种代谢稳定的硼衍生酪氨酸，用18F 进行标记，其具备运用LAT-1 系统的能力，且在H2O2环境中不易被降解，小鼠黑色素瘤模型中展现出高特异度和高稳定性，并显示了用18F-FBY 来进行实时监测的可能性。在此基础上，Nakashima[6]将18F-FBY 首次用于人体实验，研究其安全性、生物分布等特性，结果表示所有患者对18F-FBY 耐受良好，对于神经胶质瘤患者的疗效良好，且摄取量随肿瘤分级持续增加，同时能从血液里被迅速清除。因此18F-FBY 是一种具有良好计量分布和药代动力学的正电子发射型计算机断层成像术（positron emission tomography，PET）示踪剂。该学者同时介绍了一种将10B 导入人体的必需氨基酸L-苯丙氨酸，称为borofalan，通过癌症细胞特异性表达的LAT-1进入细胞内，同时结合山梨醇制剂增加了水溶性；以及一种以氨基酸转运蛋白为靶点的糖原蛋白（SPM-011）。但borofalan 在Ⅱ期临床试验中的综合疗效未达预期，存在脱发、味觉异常、淀粉酶增高、恶心、食欲减退等不良反应[6]。对不良反应发生的机制及相应的治疗还需要进一步临床研究。

2.2 抗体硼偶联物 单克隆抗体（monocloning antibody，mAb）具有识别肿瘤相关表位的能力，所以将抗体与硼剂结合，使硼剂具有更高的肿瘤特异性，精准靶向肿瘤。因此基于mAb 的高分子量硼递送剂成为研究的热点。有研究报道，抗表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）的mAb 西妥昔单抗（MC-C225）被用作BNCT 的递送剂。硼化星爆型聚酰胺树状大分子（boronated starburst polyamide dendritic macromolecules，BSD）与西妥昔单抗化学连接，生物偶联物（BD-C225）可以在体外被F98EGFR神经胶质瘤细胞特异性吸收[7]。Rondina 等[8]研究表明，硼化的抗体保留了mAb 的3D 结构，而3D 结构的保留确保了mAb 与靶标结合的特异性和强度，这是抗体硼复合物成功的基础。此外，Nakase 等[9]提出用Z33 肽来结合抗体和硼剂。Z33 肽源于蛋白A 的B 结构域，能有效结合人类IgG1 的Fc 段，因此可以将功能性Z33 肽用来作为癌症细胞BNCT 的受体靶点，同时癌症细胞表达高水平的巨胞饮诱导受体，通过受体激活诱导，能够增加抗体-硼复合物的细胞摄取。将十二硼酸盐、Z33 肽和西妥昔单抗形成复合物，在体外进行BNCT 治疗肿瘤细胞，结果显示对肿瘤细胞具有显著的杀伤效果[9]。抗体与硼结合是免疫治疗与BNCT 治疗的联合，提高了治疗的效率，增强了疗效，是未来BNCT 的发展方向。

2.3 卟啉类硼递送剂 卟啉类硼递送剂是把卟啉环作为主体，把含硼的化合物连接在环的周围，进入体内后，卟啉类化合物会优先在某些肿瘤内积累，具有一定的滞留能力，同时其化学稳定性高、毒性低，所以该类化合物是一种良好的递送剂。硼化卟啉衍生物主要为2，4-双（α，β-二羟基乙基）氘代卟啉Ⅸ的四羧酸酯[tetrakis-carboxylate ester of 2，4-bis（α，β-dihydroxyethyl）deuterioporphyrin Ⅸ，BOPP]和2，4-二乙烯基-二酰-邻-邻-羧喃基氘卟啉Ⅸ。在光动力疗法（photodynamic therapy，PDT）的应用中，已经证实BOPP具有穿过血脑屏障的能力，满足递送剂的条件[10]。此外，硼卟啉还具备光敏性，可借此运用PET 和单光子发射型计算机断层成像术来检测肿瘤。在对硼卟啉的实验研究中发现，体内摄取的硼卟啉主要定位于巨噬细胞并非肿瘤细胞，证明其对巨噬细胞有较高的亲和力，使得肿瘤细胞的摄取量低于预期[11]。董啟珊等[12]开发了非对称性硼卟啉化合物，同时将其与细胞靶向部分结合，例如多肽、多胺或聚乙二醇，来增加其肿瘤摄取以及整体的生物功效；也可以与特定的肽序列偶联，例如细胞穿透肽或是核定位序列（nuclear localization sequence，NLS），来提高其肿瘤靶向的精准度。目前，含硼卟啉类化合物的临床应用在PDT 和BNCT 的治疗中，但缺乏足够的治疗案例，其适应证、疗效、不良反应还待完善。

2.4 多肽类硼递送剂 癌症细胞可以表达过量的或是特异的受体和转运体，多肽能选择性结合这些受体或转运体的能力，因此多肽存在作为硼递送剂的可能性。可以将药物靶向递送到肿瘤细胞中穿梭系统的多肽包括表皮生长因子、神经降压素、P 物质、胃泌素释放肽和神经肽Y（neuropeptide Y，NPY）等。NPY 是脑内含量最丰富的神经激素之一，有研究人员开发了一系列含硼NPY 结合物作为硼载体，如人Y1 受体（human Y1 receptor，hY1R）靶向的K4-N-[F7，P34]-NPY偶联物，由于85%乳腺肿瘤细胞大量表达hY1R，因此偶联物能被乳腺肿瘤细胞大量摄取。同时K4-N-[F7，P34]-NPY 的细胞毒性低，所以它在乳腺癌治疗中有很大的发展前景[13]。黑素皮质素受体1（melanocortin receptor 1，MC1R）被发现在恶性黑色素瘤中高度表达，在传统化疗治疗转移性黑色素瘤的成功率非常有限，因此可以考虑针对MC1R 的靶向治疗，天然MC1R 配体α促黑素的缩短肽类似物，具有成为递送剂的潜力[14]。

2.5 纳米材料类硼递送剂 由于肿瘤具有高渗透长滞留效应（enhanced permeability and retention effect,EPR），纳米粒子被广泛观察到选择性地积聚在肿瘤组织中。因此，可以对每个纳米颗粒的表面进行修饰，以增强稳定性、血浆循环时间和组织特异性。脂质体是由包裹水性核心的脂质双层外壳组成的球形纳米颗粒，亲水性、水溶性药物可以被包裹在水囊泡内部，疏水性药物可以被包埋在脂质双层内。相关研究表明，脂质体在肿瘤细胞中选择性滞留，且滞留较长时间，提供了足够长的治疗窗口[15]。把BSH 包埋在脂质体中的递送系统，可以与癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）特异性mAb 偶联。这种免疫脂质体被证明可以选择性地与表面携带CEA 的人胰腺癌症细胞结合，并在体外热中子辐射下抑制肿瘤细胞生长。这些硼化合物在通过脂质体沉积在肿瘤细胞中后具有与细胞内成分反应的能力，从而防止硼化合物释放到血液中。同时该化合物增强了BSH 的生物分布特征[7]。

聚苹果酸（polymalic acid，PMLA）是一种天然衍生、可生物降解、无毒、非免疫性的纳米平台，含有用于共价连接许多功能单元的侧羧基，因此被用作新开发的纳米药物的骨架载体。Israel 等[16]利用合成肽Angiopep-2（Ap2）的主动靶向作用，成功将纳米药物转运通过血脑屏障，与神经胶质瘤紧密结合，同时基本上不与正常脑组织结合。在动物实验中研究人员使用低剂量的纳米硼，发现与注射高浓度的实验组相比可以显著增加药物的肿瘤靶向性，降低对正常组织的毒性[16]。后续实验中发现，基于PMLA 的纳米硼可以实现对神经胶质瘤细胞选择性地增强和定位富含10B的BPA 细胞内递送，也观察到纳米药物治疗组肿瘤微环境的高分子变化会影响其生存结果[17]。Wang 等[18]成功开发了用于BNCT 的含硼和钆（Gd）的治疗药物——聚（D，L-丙交酯-共-甘醇内酯）金纳米粒子，具有优越的肿瘤靶向能力和肿瘤硼含量，可以升高氧化应激并诱导自噬作用，从而损伤肿瘤细胞。因此，用纳米材料作为硼载体在临床治疗中有很大潜力。

3 加速器中子源的发展

在BNCT 中，中子源需要以高流速、适当的能量以及最小的污染进行输送。现阶段大多数BNCT 的中子来源于核裂变反应堆，但是由于核反应堆存在成本、核安全和规模等问题，一定程度上阻碍了BNCT在临床研究上的发展进程，因此研究人员开始研发基于加速器的中子源（accelerator-based neutron sources，ABNS）。ABNS 存在下面几个特点：规模小，结构简单，建造成本、维护费用低；无核反应堆，安全性高；中子通量和强度能被精准调节控制等。ABNS 的原理是用加速器加速质子或氘离子，加速后轰击金属铍或金属锂的靶材，质子或氘离子发生裂变，通过裂变得到想要的中子。目前许多国家学者均投身于ABNS 的研发。ABNS 主要为回旋加速器、射频直线加速器和静电加速器3 种，回旋加速器易获得高能量的束流。靶材包括锂靶和铍靶，锂靶能在低能量的质子束作用下产生较多的中子，造价低，但是其熔点低，寿命短，废靶的放射性危害大，需要特殊处理。铍靶与之相反，其熔点高，废靶安全性高，但要求较高能量的质子束[19]。

目前已有成功研发以回旋加速器作为加速器的NeuCure BNCT 系统[20]，具有线性束线和铍靶，其中铍材料和螺旋冷却机制可以安全地产生稳定的中子束，同时该系统可以高度精确计算治疗所需的硼量，已被多家医院用于诊疗中。另有公司研发了基于癌症智能监测系统（cancer intelligence care systems 1，CICS-1）加速器的锂靶中子俘获治疗设备[21]，它通过射频四极直线加速器加速的质子轰击锂靶来产生中子。CICS-1 可以产生低污染的快中子，产生的中子具有800 keV或更低的低能级，有助于用于将中子慢化至10 keV 左右慢化剂的小型化，这一水平适合BNCT[22]。有学者设计了一种真空绝缘串联加速器，可以产生高电流、低能的质子束，降低了加速时的电压，降低了加速器的尺寸和成本，增加了加速间隙的高压强度，从而增加中子速度的上限[23]。

中国科学院高能物理研究所自主研发设计了国内首台基于加速器的BNCT 仪器，称为D-BNCT01，该装置可产生高强度的中子束，且动物实验证明热中子通量分布良好。同时设计了D-BNCT02，它是一种结构紧凑的射频四极加速器，与固态锂靶结合，以提高加速器效率为目标[24]。此外，中国原子能科学研究院自主研发出用于BNCT 治疗的强流质子回旋加速器，并设计出一套剥离引出技术。该技术采用剥离膜去除原子周围的电子，然后在加速器自身磁场和轨道的选择作用下引出中心离子，其效率高达100%，并且可以改变剥离膜的位置来达到不同能量范围的要求，目前最常见的加速粒子是H-、D-、H2+等[25]。该设计原理模型见图2。这些设计研究极大推动了中国回旋加速器技术的发展，同时需要进行更多的临床试验来探讨更加适用于临床治疗的设计及技术。

图2 剥离膜技术原理模型

4 临床应用进展

目前BNCT 主要针对传统治疗疗效不佳的患者，临床应用主要疾病有：胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）、头颈部复发肿瘤、恶性黑色素瘤等，且在这些疾病的临床治疗中都表现出良好的治疗效果。

4.1 GBM GBM 具有侵袭性、耐药性、易复发，预后极差，尽管进行了最大程度的切除、放疗和辅助化疗，但中位生存期约为14 个月[26]，因此，BNCT 被提出作为前期和复发情况下的一种治疗选择，BPA 成为GBM 首选的硼递送剂。根据BNCT 的原理，治疗的关键在于提高肿瘤细胞中硼剂的含量，从而增强中子裂变对细胞的杀伤作用。替莫唑胺（temozolomide，TMZ）是GBM 治疗的一线化疗药物，Xiang 等[27]成功设计并合成了一个TMZ 的硼化衍生物——TMZB，其保留了TMZ 的细胞毒性，在体外实验中，TMZB 相比于BPA，肿瘤细胞摄取增加，与GBM 更具亲和力，更快的血液清除，疗效更加明显。TMZB 具有GBM 毒性和靶向硼递送双重功能，提升了治疗效果。因为中子裂变的杀伤范围局限于单个细胞，所以硼剂离细胞核越近，对肿瘤细胞的杀伤作用越强。因此合成核靶向的药物是BNCT 的发展方向之一。多柔比星（doxorubicin，DOX）的细胞内转运途径与蛋白酶体作用密切相关，后者通过NLS 结构进入细胞核。整合素靶向的归巢肽是一种内化的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸三肽序列（internalizing-RGD，iRGD），可以增强纳米颗粒的靶向性，满足肿瘤渗透核积累。Chen 等[28]利用DOX 的特性与碳硼烷和iRGD 组成在一起，极大提升了肿瘤摄取量，核内浓度可达BNCT 所需浓度的3 倍。因为整合素相关蛋白CD47 得到受体信号调节蛋白α 抑制信号传递，防止肿瘤细胞吞噬作用，所以该学者同时敲除CD47 基因，不仅促进巨噬细胞的吞噬作用，还提高BNCT 治疗的疗效，从两个方面降低肿瘤的复发率。在后续的胶质瘤治疗实验中提高了小鼠生存率，改善了预后。脑胶质瘤细胞可大量表达18 kDa 易位蛋白（translocator protein，TSPO），据此有研究人员成功合成了靶向TSPO 的含硼化合物DPA-BSTPG[29]，在后续大鼠胶质瘤实验中，与单独使用BPA 进行对比，肿瘤细胞摄取更强，疗效更显著，生存时间延长[30]。该实验也证明了多样化含硼化合物的生物靶向性，是对BNCT 疗法的进一步发展。在证明多样化硼剂的靶向性后，该如何进一步提升精确度？有研究表明硼簇共价连接到U-87 MG人胶质母细胞瘤细胞特异性的2'-F-RNA 适配体的5'-端，可以进行BNCT 治疗，抑制细胞生长[31]，在后续实验中发现，将硼剂共价连接特异于U-87 MG 细胞的GL44 适配体和特异于转铁蛋白受体的Waz 适配体，可以提升细胞的摄取量，在对配适体与硼剂不同的结合位点的研究对比，发现每个配适体存在与硼剂结合产生最大疗效的最优位点，提供了提升疗效的一种途径[32]。

在日本学者的一项Ⅱ期临床研究中，利用ABNS进行BNCT 治疗，与传统使用贝伐珠单抗治疗复发胶质瘤对比，发现BNCT 治疗更好地延长了患者的生存期，但是由于再次照射增加了脑水肿的风险[33]。虽然BNCT 对正常组织器官产生的损伤很低，但是胶质瘤患者的传统治疗阶段存在放疗，BNCT 的治疗是对患者的第二次照射，二次的辐射效应将会叠加作用于正常组织细胞，这样就会对脑组织产生远比一次更大的损伤，加重患者病情，发生严重脑水肿。因辐射导致脑坏死的发生主要源于血管内皮生长因子。有研究对复发胶质瘤患者进行BNCT 与贝伐珠单抗的联合治疗，来验证其预防放射性脑坏死的真实性，结果显示联合应用可以很好预防和控制脑辐射坏死的发生[34]。

因此，对于GBM 用BNCT 治疗可以达到较好的临床疗效，与化疗药物联合应用可明显提升该疗法的效益。由于GBM 是高度恶性的肿瘤，始终危害人类健康，因此要继续深度研究和开发对其的治疗手段。

4.2 头颈部复发肿瘤 复发性头颈癌是世界上最恶性的癌症之一，在传统治疗后常复发，预后不良，且5年生存率很低。1968 年BNCT 在颅内肿瘤治疗初次尝试，为头颈肿瘤治疗提供了新方案。近期，Hirose 将borofalan 联合基于回旋加速器的超热中子源用于治疗头颈部复发性鳞状细胞癌（recurrent squamous cell carcinoma，R-SCC）或复发/局部晚期非鳞状细胞癌患者（locally advanced non-squamous cell carcinoma，R/LAnSCC），研究结果为客观缓解率为71%，R-SCC 和R/LA-nSCC 的2 年总生存率分别为58%和100%，这表明以borofalan 为基础的BNCT 疗法对于复发性头颈部肿瘤有治疗效果[35]。但在住院期间出现一些治疗的不良反应，主要为恶心、呕吐、食欲不振、腮腺炎、高淀粉酶血症等，研究人员用甲氧氯普胺、地塞米松、格拉司琼治疗恶心症状，用对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药治疗腮腺炎相关的疼痛，这些不良反应会在短期出现，但短期内基本恢复正常[36]。

在BNCT 治疗后肿瘤依旧复发，且治疗后常伴随不同程度的不良反应，因此需要考虑治疗中硼药的剂量大小。为进一步探索BNCT 的剂量对复发性头颈部肿瘤的疗效的影响，以及对患者生存期的关系，Koivunoro 等[37]对无法手术的R-SCC 患者进行BNCT 治疗，含硼药物为BPA-F。该临床研究中进行1 次BNCT 和2 次BNCT 的患者各占50%，2 次治疗的患者病情改善更加明显；研究结果还表明BNCT 的最低剂量是独立相关因素，影响着患者的生存期，剂量高的患者能得到更大的益处。在对不良反应的研究中发现腮腺炎和下颌下腺炎是基于器官特异性硼药物积累的症状和过程，脱发不伴有头皮炎症是BNCT 的特征性表现，加速器中子源、照射区域的差异、照射剂量等皆是发生不同程度不良反应的因素[36]。由于临床治疗较少，缺乏对不良反应干预处理的经验，因此在治疗时监测患者的不良反应，研究相应的处理方案。

4.3 恶性黑色素瘤 黑色素瘤是恶性肿瘤，预后往往不佳，1989 年BNCT 首次应用于黑色素瘤的治疗，展现了BNCT 治疗恶性黑色素瘤的能力。因此开发BNCT对黑色素瘤的临床应用具有非常的意义。由于BPA可以与真黑色素直接形成特异性酯，所以被黑色素细胞摄取、滞留，作为黑色素反应药物[38]。儿茶酚胺是黑色素的前体，黑色素中有大量的邻苯二酚基团，并且每个前体分子都有一个可以与硼酸盐阴离子复合的邻苯二酚，因此许多硼酸盐酯可以被引入黑色素[39]。近期，Stockert 等[40]合成多巴胺-硼酸盐（dopamine borate，DABO）复合物，在体外自发氧化和自发聚合，得到稳定的可溶性真黑素样棕黑色硼酸盐化合物，将DABO 前体（防止氧化和变黑）应用到活细胞和生物体中后，黑色素瘤黑色素细胞中硼黑色素的酶促生物合成有望改善BNCT。因此将黑色素前体与含硼试剂形成硼酸酯来递送10B 是可行的，但缺乏对这些硼酸酯化合物的动物实验，没有进一步研究其在体内的机制作用，在此需要更多的实验研究。

4.4 肝细胞癌 肝细胞癌是肝组织中最常见的原发性恶性肿瘤之一，传统治疗方式为手术切除、放疗和化疗，但治愈率低，疗效差[41]。因此需开发新的治疗手段。用BNCT 治疗肝细胞癌的关键在硼剂浓聚于肝癌细胞。动脉内化疗是一种常用的碘化罂粟油（iodized poppy-seed oil，IPSO）和抗癌药物混合治疗肝癌的方法。由于IPSO 能选择性沉积于肝癌细胞，所以抗癌药物能准确作用于肝癌细胞。现用IPSO 乳化含BSH 的水溶液表面，形成油包水乳液（water-in-oil，WO），在将WO 水化形成水包油包水的乳液，在动物实验中展示出对肝癌细胞的高摄取，没有发生毒副反应，仅出现短暂的低血压[42]。因此该乳液适合于肝细胞癌的药物递送系统。现阶段新型硼递送剂研究主要集中在纳米材料。现有学者制备了一种负载碳硼烷的壳聚糖-乳糖仿生酸-硫辛酸修饰的中空介孔二氧化硅复合材料，中空介孔二氧化硅是一种性能优越的纳米材料，壳聚糖作为一种控释聚合物，在肿瘤组织中具有酸性局部环境反应，该复合物具有靶向过度表达去唾液酸糖蛋白受体的肝细胞癌的能力，在实验中对肝癌细胞表现出高选择性摄取和低细胞毒性，可以有效地从正常组织中清除，同时具备抗炎和抗氧化的作用[43]。

4.5 泌尿系统肿瘤 用BNCT 治疗泌尿系统疾病存在某些问题。首先，由于大多数泌尿系统肿瘤不在体表附近，因此无法达到足够数量的中子束。Yoneyamet等[44]评估了BNCT 对膀胱癌症细胞的治疗潜力。他们将靶向肿瘤血管膜联蛋白A1 的碳水化合物模拟肽IFLLWQR（carbohydrate mimetic peptide IFLLWQR，IF7）偶联10BPA 或10BSH，进行BNCT 治疗膀胱移形癌细胞2系膀胱肿瘤小鼠。实验证明，IF7 递送的10B 药物增强了肿瘤组织的摄取能力，并显著抑制了肿瘤生长，无明显不良反应。IF7 通过肿瘤血管系统快速积聚于肿瘤组织，不需要给予极高剂量的常规10B 药物。在体内，缀合物的肽部分被蛋白酶消化，使10B 药物能够自由穿透肿瘤细胞。但该药物需要进一步的临床前研究和Ⅰ期临床试验来评估临床疗效。Hiratsukaet 等[45]首次报道了1 例75 岁男性生殖器外乳腺Paget 病患者，病变发生在阴囊至阴茎区域，接受了BNCT 治疗，使用超热中子束在输注BPA-F 的最后1 h 期间进行照射。BNCT 治疗后6 个月获得了完全缓解，在前2 个月内，正常组织发生中度皮肤损害，随后进行皮肤药物治疗。在BNCT 术后6.5 年，他仍然活着，没有局部或区域复发的情况。

5 总结和展望

BNCT 可以特异性靶向癌症细胞，在细胞层面实现细胞内放疗，进行精确有效地诊治，经过几十年的临床研究发展，已经成为一种有潜力的治疗手段。在对BNCT 的研究可以发现影响其疗效的因素中最关键的是硼递送剂药物。如何将硼药精准、高浓度地递送到肿瘤细胞一直是研究热点。将硼药与抗体、转运蛋白、适配体、纳米材料等偶联，提高了药物的靶向性，开发更多的靶向结合位点是递送剂的发展方向，需要更多学者的深入研究。高效、稳定的加速器仍在建设发展，需要有不断的创新与试验。BNCT 在临床的应用主要集中在头颈部肿瘤和胶质瘤，对高度恶性的其他肿瘤是否也可以进行BNCT 治疗，以及是否同样具有疗效，缺乏充足的临床研究证据，这需要更多的临床探索试验。随着技术和设备的不断完善，BNCT 必将为肿瘤的治疗作出巨大贡献。