程序性死亡受体1 抑制剂在皮肤鳞状细胞癌和基底细胞癌中的研究进展

言子琪，陈斯泰

1 大连医科大学研究生院，辽宁 大连 116000

2 泰州市人民医院皮肤科，江苏 泰州 225300

皮肤鳞状细胞癌（cutaneous squamous cell carcinoma，cSCC）和基底细胞癌（basal cell carcinoma，BCC）属于非黑色素瘤皮肤癌（non-melanoma skin cancer，NMSC），NMSC 还包括乳腺外佩吉特病、默克尔细胞癌和皮肤附件癌等，其中cSCC 和BCC是最常见的两大皮肤恶性肿瘤[1]。研究表明，约75%的NMSC 是BCC，20%是cSCC[2]。由于人类寿命延长、紫外线暴露量增加等因素，NMSC 的发病率逐年增加[3-4]。大多数cSCC 和BCC 患者的预后较好，目前的治疗方案包括手术切除、放化疗和免疫治疗，手术切除是一线治疗方法，Mohs 手术是高危复发患者的标准手术方法[5-6]。但对于少数患者，常规治疗后的复发风险较大，预后较差，一部分cSCC 和BCC 可能进展为需要全身治疗的局部晚期/转移性肿瘤，基于此，可采取化疗、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）抑制剂和Hedgehog 信号通路抑制剂（Hedgehog inhibitor，HHI）等治疗，但治疗效果有限，易出现耐药性且存在较大的不良反应。EGFR 是一种酪氨酸激酶，高达43%的晚期鳞状细胞癌中EGFR 呈过表达[7-8]。目前临床主要使用的EGFR 抑制剂包括西妥昔单抗、帕尼单抗，已被证实对晚期、转移性鳞状细胞癌患者有效[6]，但其有效率较低且易发生耐药性[9-10]。另有研究证实，BCC 的发病机制与Hedgehog 信号通路密切相关，Hedgehog 信号传递受靶细胞膜上两种受体——补缀同源物（patched homolog，PTCH）和平滑蛋白（smoothened，SMO）调控[11]。HHI 的开发是晚期BCC 患者治疗的突破性进展，包括维莫德吉（Vismodegib）和索尼德吉（Sonidegib）等。当局部晚期/转移性BCC 患者的手术和/或放疗效果不理想时，可以口服HHI 治疗[12]。然而，这些药物容易出现耐药性并且存在较严重的不良反应（例如肌肉痉挛、脱发、味觉障碍等），难以长期应用[13-14]。

目前程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PDCD1，也称PD-1）抑制剂西米普利单抗（Cemiplimab）、帕博利珠单抗（Pembrolizumab）和纳武利尤单抗（Nivolumab），已成为不适合手术或放疗的转移性/局部晚期cSCC 患者的一线全身治疗药物，也是对HHI 耐药或不耐受的晚期/转移性BCC 患者的首选治疗药物。其中西米普利单抗是美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）/欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）批准的第一个治疗晚期/转移性cSCC患者的全身治疗药物[15]，后来也被批准应用于对HHI 耐药或不耐受的晚期/转移性BCC 患者[16]，为这些患者提供了新的治疗选择。本文对PD-1抑制剂在cSCC 和BCC 中的研究进展进行综述。

1 PD-11 抑制剂的作用机制

PD-1 主要在活化的T 细胞/B 细胞、自然杀伤T 细胞、巨噬细胞中表达[17]。PD-1 的配体包括程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）和程序性死亡受体配体2（programmed cell death 1 ligand 2，PDCD1LG2，也称PD-L2），主要为PD-L1。PD-1 与其配体结合可导致T 细胞和B 细胞效应功能被抑制，使表达这些配体的肿瘤细胞能够避免被免疫系统破坏。PD-1 抑制剂与PD-L1/PD-L2 的结合已被证明可以逆转这一机制，PD-1 抑制剂可与活化的T 细胞、B 细胞和巨噬细胞上表达的PD-1 结合，阻断其与PD-L1 和PD-L2 的相互作用[18]。PD-1 抑制剂属于免疫检查点抑制剂，作用在外周组织发挥抗肿瘤作用，可控制局部炎症反应并逆转免疫耐受[19]。既往多项研究证实PD-1 抑制剂在不同类型的晚期恶性肿瘤中表现出持久的反应[20-23]。

2 PD-1 抑制剂在cSCC 中的研究进展

2.1 西米普利单抗

西米普利单抗最早被批准用于局部晚期/转移性cSCC 的治疗，Ⅰ期和Ⅱ期临床试验已证实其具有确切的疗效，客观缓解率（objective response rate，ORR）为41.1%～49.2%，疾病控制率（disease control rate，DCR）为64.3%～79.5%，1 年无进展生存率为47.4%～58.0%，1 年总生存率为76.1%～93.0%，3 级及以上不良反应发生率为39.3%～50.8%，中位反应时间为1.9～2.3 个月[15,24-25]。

在西米普利单抗的临床应用中，ORR、DCR 略优或基本持平于临床试验；在不良反应方面，临床应用中严重不良反应发生率和因此造成的治疗中断率均略高于Ⅱ期临床试验[26-27]。晚期cSCC 患者往往年龄较大，合并其他疾病的概率更高。Valentin 等[28]研究中的严重不良反应均发生在年龄﹥65 岁的患者中，因此在实际临床工作中决定治疗方案前对老年患者进行评估是很有必要的；该研究还指出，25%的老年患者未发生任何不良反应，这意味着潜在的不良反应不应该成为不治疗的理由。

Baggi 等[26]研究纳入了被临床试验所排除的同时患有活动性自身免疫疾病、淋巴增生性疾病和其他感染性疾病的特殊患者人群，结果显示，这些患者的应答率仍与临床试验相当，该研究的亚组分析结果显示，合并淋巴增生性疾病的患者具有更高的ORR。Dumann 等[29]病例报道分析1 例同时患有晚期cSCC 和BCC 并伴有肺部转移的患者，在接受规范疗程西米普利单抗治疗后，cSCC 和BCC均消退，肺部转移灶完全缓解。随访4 个月后，仍然处于完全缓解状态。说明PD-1 抑制剂可能在某些共病患者的治疗中具有高度可行性。

2.2 帕博利珠单抗

临床试验显示，帕博利珠单抗治疗cSCC 的ORR 为34.3%～42.1%，DCR 为52.4%～59.6%，1 年无进展生存率为32.4%，1 年总生存率为60.3%～75.5%，3 级以上不良反应占所有不良反应的5.7%～7.0%，中位反应时间为1.5～2.1 个月[30-31]。

在临床应用中，Degache 等[32]报道了2 例无法手术的局部晚期/转移性cSCC 患者，在西妥昔单抗、卡铂等治疗无效的情况下接受了帕博利珠单抗治疗，1～2 个治疗周期后发现肿瘤显著缩小，后续治疗过程中肿瘤持续缩小，未出现不良反应。van Baar 等[33]报道了1 例多次复发的局部晚期cSCC 患者，该患者患有多种基础疾病，情况较差，在帕博利珠单抗治疗4 个周期后，临床和组织病理学完全缓解，期间未出现不耐受情况。

2.3 纳武利尤单抗

一项Ⅱ期临床试验显示，纳武利尤单抗治疗局部晚期/转移性cSCC 的ORR 为58.3%，中位无进展生存期为12.7 个月，中位总生存期为20.7 个月，不良反应总发生率为87.5%，3 级及以上不良反应发生率为25.0%[34]。

Blum 等[35]报道了3 例经手术、西妥昔单抗、卡铂、紫杉醇等治疗失败的转移性cSCC 患者，经纳武利尤单抗治疗后，1 例完全缓解，2 例部分缓解，均未发生不良反应，证实了纳武利尤单抗对晚期/转移性cSCC 患者的临床治疗效果和耐受性均较好。

一项回顾性研究横向对比了3 种PD-1 抑制剂治疗cSCC 的疗效，结果显示，3 种PD-1 抑制剂的反应率相似：西米普利单抗为46.2%，帕博利珠单抗为42.9%，纳武利尤单抗为33.3%[36]。另一项研究也显示以上3 种药物的治疗反应率相似，并提出原发部位位于腿部以及血清乳酸脱氢酶水平较高的患者治疗效果较差[37]。

3 PD-11 抑制剂在BCC 中的研究进展

3.1 西米普利单抗

一项Ⅱ期临床试验显示，西米普利单抗治疗局部晚期BCC 的ORR 为32%，中位反应时间为4.3个月，疾病控制率为80%[38]。后续长期随访结果显示，所有患者的中位无进展生存期为16.5 个月[39]。

其他研究还报道了西米普利单抗临床应用的案例，1 例反复手术的晚期BCC 患者不耐受HHI治疗，肿瘤进展后接受了规范剂量西米普利单抗治疗，在停用西米普利单抗约8 周后，发现患者病情进展，病变形态暂时轻微恶化，红斑和结痂加重。然而，随着数周的进展，在停止西米普利单抗治疗约32 周后，病变出现了持续自发改善[40]。西米普利单抗的长期临床效果可能得益于记忆T 细胞的形成，进而产生了持续的抗肿瘤效果[41]。

3.2 帕博利珠单抗

一项初步研究显示，帕博利珠单抗治疗晚期BCC 的ORR 为44.4%，中位反应时间为3.1 个月，1年无进展生存率为62.0%，1年总生存率为89.0%[42]。

Delaitre 等[43]研究报道了1 例同时患有头顶cSCC、左鼻孔BCC 和胸骨Bowen 病的患者，影像学检查显示，颈部和腮腺淋巴结受累，帕博利珠单抗治疗3 个疗程后，3 种肿瘤均消退，cSCC 在11 个疗程后、BCC 在7 个疗程后、Bowen 病在10 个疗程后完全缓解。Fischer 等[44]报道了1 例经HHI 治疗后进展的BCC 肺转移患者，在接受帕博利珠单抗治疗5 个周期后，CT 扫描显示所有肿瘤病灶几乎完全缓解。同时肿瘤细胞中PD-L1 表达缺失，这是第1 例报道转移性BCC 患者在肿瘤细胞上无PD-L1 表达的情况下对帕博利珠单抗治疗产生特殊反应，说明缺乏PD-L1 表达的肿瘤也可能对PD-L1 抑制剂有潜在的反应。

3.3 纳武利尤单抗

一项Ⅱ期临床试验显示，纳武利尤单抗治疗晚期BCC 的ORR 为31.3%，中位反应时间为5.3 个月，中位无进展生存期为10.8 个月，1 年总生存率为95.0%；不良反应发生率为28.1%，多为2 级或3级，最常见的不良反应为结肠炎、肺炎、肌炎等，3～4 级不良反应占所有不良反应的40.6%[45]。Ikeda 等[46]报道了1 例对HHI 耐药的转移性BCC 患者在使用纳武利尤单抗后实现了肿瘤快速消退（治疗1 个月时几乎完全缓解）。

以上研究结果说明，PD-1 抑制剂是对晚期/转移性BCC 或cSCC 患者具有确切临床疗效的抗肿瘤药物。但关于该类药物的临床研究仍较少，期待未来有更多的研究报道，从而更好地指导临床治疗。

4 PD-1 抑制剂的安全性

由于cSCC 和BCC 多发生在高龄且合并症较多人群，药物的安全性是临床面临的重要挑战。在上述临床试验中，不同PD-1 抑制剂的不良反应高度相似。大多数不良反应为1～2 级，发生率较高，多为疲劳、腹泻、瘙痒、虚弱和关节痛等，3～4 级不良反应发生率较低，主要为结肠炎、肺炎、肾上腺功能不全等，因不良反应而停止治疗的患者较少，治疗相关的死亡患者很少。

出现不良反应时可以采取全身免疫抑制剂或糖皮质激素进行控制，一般情况下，对于出现3 级不良反应且经免疫抑制剂或糖皮质激素无法控制的患者应永久停止治疗，不建议减少PD-1 抑制剂的剂量[47]。

在实际病例报道中，PD-1 抑制剂显示出略高于临床试验的不良反应发生率。晚期/转移性BCC 或cSCC 高龄患者居多，身体一般情况较差，合并症较多，这可能是实际不良反应较多的原因。推荐在决定治疗方案前进行详细的老年医学评估，以降低不良反应发生风险，提高生存率，既往研究已明确老年医学评估能够预测异质性肿瘤人群中严重的化疗相关不良反应[28,48]。

5 小结与展望

在cSCC 的治疗方面，各临床试验证实了几种PD-1 抑制剂的有效性、低耐药性和安全性。几种药物的横向对比分析数据仍较少，初步结果显示，西米普利单抗、帕博利珠单抗、纳武利尤单抗的治疗效果可能差异不大。BCC 的临床试验正在逐渐完善，目前的结果显示了其确切的临床疗效，可以作为对HHI 耐药或不耐受的晚期/转移性BCC 患者的可靠治疗方案。

对于部分同时患有cSCC 和BCC 的患者，在常规治疗方案无效或无法进行时，应用PD-1 抑制剂可能会对两种肿瘤都有较好的效果，合并其他疾病（例如淋巴增生性疾病、Bowen 病等）的患者使用PD-1 抑制剂可能也会获得额外收益。

PD-1 抑制剂是晚期/转移性cSCC 和BCC 患者的一种新的治疗选择，一系列研究证实了其具有有效性和安全性。严重不良反应可以通过联合全身糖皮质激素或免疫抑制剂等来改善，然后继续进行治疗。总之，PD-1 抑制剂是治疗晚期/转移性cSCC 和BCC 患者的有效方法。