食物对口服靶向抗肿瘤药物代谢影响的研究进展*

廖强,徐晓菲,肖腊梅,肖洪涛,程凯,周行,阴骏,王欢

610041 成都,四川大学华西医院 临床药学部药剂科(廖强);618000 四川 德阳,四川省德阳市第二人民医院 药学部(徐晓菲、肖腊梅);610041成都,四川省肿瘤临床医学研究中心,四川省肿瘤医院·研究所,四川省癌症防治中心,电子科技大学附属肿瘤医院 药学部(肖洪涛、程凯),肿瘤内科(周行),放疗中心(阴骏);610500成都,成都医学院 药学院(王欢)

恶性肿瘤是生物机体内的正常细胞在众多内因和外因长期作用下,发生基因水平改变和功能异常变化,从而具有过度增殖的能力而形成的一种疾病[1]。目前,恶性肿瘤已经是严重威胁人类健康的慢性病,其治疗手段主要为手术治疗、放射治疗及内科治疗,其中,内科治疗药物主要包括化学治疗药物、内分泌治疗药物、靶向治疗药物和免疫治疗药物。在内科治疗方式中,静脉用药一直是主要方法,但随着口服抗肿瘤药物的不断出现,使得肿瘤患者的治疗方式从医院院内治疗逐步转变为患者居家自我用药。口服给药具有无创性,一方面提高了用药安全性,另一方面也大幅减少了住院时间,显著提高了患者的生活质量[2]。目前,口服抗肿瘤药物在肿瘤治疗中已占据了越来越重要的地位,已有报道超过25%的抗肿瘤药物为口服药物[3]。近二十余年来,随着肿瘤分子生物学和精准医学的发展,抗肿瘤药物已从传统的细胞毒性作用向针对分子靶点的多环节作用方向发展。例如,小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKIs)是一类新型的口服靶向抗肿瘤药物,其选择性地攻击肿瘤细胞特异性靶点,具有更好的安全性,更适合连续口服给药[4]。口服用药是一个长期的过程,患者在居家用药时,难免会合并食用相关食物,而由于某些食物对药物代谢存在显著影响,可能导致药物疗效降低或不良反应增加,需引起高度重视。本文就食物对口服靶向抗肿瘤药物代谢影响的研究进行综述,为临床指导患者合理用药提供参考。

1 对药物代谢具有影响的主要食物

从药代动力学的角度看,药物的吸收、分布和代谢均可能受到食物的影响。食物对药物代谢的影响主要有诱导和抑制两种方式,约90%的药物通过细胞色素P450酶(cytochrome P450,CYP450)代谢,食物可抑制或诱导CYP450酶的活性及表达,从而导致药物疗效改变或毒性的增加[5],受食物影响较多的CYP450酶亚型主要有CYP3A4、CYP2C、CYP1A2和CYP2D6。食物对CYP450酶抑制作用的主要机制是食物中的某些成分可能与药物在CYP450酶上发生竞争,占据酶的活性中心或结合位置,从而降低药物代谢的速率,也可能与CYP450酶的其他部位相互作用,改变酶的构象或活性,从而降低酶的催化能力。已有研究将CYP450酶的抑制作用归因于几种不同类型的呋喃香豆素和异二聚体的作用结果,特别是呋喃香豆素二聚体已被证明是非常有效的CYP3A抑制剂[6]。食物对CYP450酶诱导作用的主要机制是食物中的成分可以作为核受体的激动剂或抑制剂,进而调节CYP450酶的转录和表达,也可以通过细胞信号传递途径调节CYP450酶的表达和活性,比如食物中的一些成分可以通过激活肠道内的受体来间接地增加CYP450酶的表达和活性。不仅CYP450酶的抑制或诱导会造成药物疗效改变,P-糖蛋白(p-glucoprotein,P-gp)的表达也会对药物药代动力学造成一定影响。P-gp是一种存在于多种组织中的外排转运蛋白,具有广泛的底物特异性,在正常组织中广泛表达,包括主要的药物吸收、分布和消除器官。由于P-gp限制药物的吸收和转运,因此它可以参与药物的药代动力学相互作用,在肿瘤细胞中,P-gp可降低细胞内药物浓度,从而限制化疗底物进入作用部位[7]。相关研究提示,由于P-gp是一种外排转运蛋白,所以它具有的药物外排泵作用,导致了一些口服TKIs药物在肠道内的生物利用度被限制[8]。药代动力学中,肠道吸收是非常重要的一个环节,是药物在消化道通过肠壁进入血液循环的过程。当肠道吸收发生改变时,可能会导致药代动力学参数的改变,肠道壁上存在多种转运蛋白,如P-gp和有机阴离子转运多肽(organic anion transport polypeptide,OATP),它们可以调节药物在肠道中的吸收和排泄。某些食物成分可能影响这些转运蛋白的功能,从而影响药物的吸收速率和范围。

为全面了解食物对药物代谢的影响,我们检索了SCI、PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、MEDLINE、美国食品药品监督管理局(United States Food and Drug Administration,FDA)、中国知网、中国生物医学文献数据库、维普中文科技期刊全文数据库、万方数据知识服务平台以及药品说明书。英文检索词包括:“food”“oral targeted antitumor drugs”“pharmacokinetics”“interaction”“metabolism”“grapefruit”“lime”“Seville orange”“apple”“ginseng”“ginger”“cola”;中文检索词包括:“食物”“口服靶向抗肿瘤药物”“代谢”“相互作用”。检索时限为各数据库建库起至2023年11月23日。根据检索结果,目前的研究报道易影响药物代谢的食物主要为西柚、酸橙、苹果、生姜、芹菜、烟草、可乐等。

西柚又名葡萄柚,西柚与药物的相互作用已成为科学研究热点之一,已知超过85种药物与西柚具有相互作用,其中约一半的相互作用可能导致严重的不良事件[9]。药物的口服生物利用度高低程度和药物与西柚相互作用的风险程度,均可以分为极低(<10%)、低(10%～30%)、中等(30%～70%)和高(>70%)4个等级。在通过CYP3A4代谢的药物中,口服生物利用度小于10%即生物利用度极低的药物,与西柚发生相互作用的可能性最大,此时,西柚会显著改变其药代动力学。相反,口服生物利用度大于70%即生物利用度高的药物,西柚仅可略微增加药物浓度。西柚可显著干扰CYP450和P-gp底物的处置,且西柚为呋喃香豆素含量最高的食物[10]。酸橙又名塞维利亚橙,酸橙的呋喃香豆素含量仅次于西柚。蔓越莓汁可有效抑制OATP中的OATP1A2和OATP2B1的功能[11]。苹果汁会抑制OATP[12]。生姜在体外显著抑制CYP3A4、CYP2C9和P-gp活性[13-14]。人参对CYP3A4具有抑制作用[15]。烟草中的芳香烃可诱导CYP1A2的代谢[16]。芹菜素也对CYP3A4具有抑制作用[17]。当质子泵抑制剂(proton pump inhibitor,PPI)与可乐同时服用时,胃pH值升高,一些药物的曲线下面积(area under the curve,AUC)值会升高。

2 食物对口服靶向抗肿瘤药物代谢的影响

2.1 尼洛替尼

尼洛替尼是一种口服融合基因(breakpoint cluster region-abelson,BCR-ABL)TKIs,在新诊断的慢性期慢性粒细胞白血病和对伊马替尼耐药或不耐受的费城染色体阳性慢性粒细胞白血病的患者中显示出良好的临床疗效[18]。Yin等[19]开展了一项评估西柚汁对尼洛替尼药代动力学的研究,纳入21名男性志愿者,以交叉方式接受单次口服剂量400 mg尼洛替尼和240 mL西柚汁或240 mL水,结果表明摄入西柚汁可使尼洛替尼最大血药浓度(Cmax)增加60%,AUC增加29%,但不影响尼洛替尼达到Cmax的时间或消除半衰期。如果尼洛替尼和西柚同时口服,可能增加不良反应发生的风险,最常见的不良反应包括轻度或中度的头痛和呕吐,因此,不建议同时口服尼洛替尼和西柚。

2.2 舒尼替尼

舒尼替尼可用于晚期肾细胞癌(renal cell carcinoma,RCC)患者的治疗[20]。van Erp等[21]针对8名接受舒尼替尼单药治疗的癌症患者,给予一部分患者同时服用西柚汁,评估舒尼替尼药代动力学参数。结果表明,西柚汁与舒尼替尼合用,最终使舒尼替尼的相对生物利用度增加11%(P<0.05)。虽然西柚汁导致舒尼替尼暴露量增加并不多,不太可能导致毒性的增加或影响疗效,被认为不具有临床相关性。但是,FDA仍然建议在口服舒尼替尼期间避免使用西柚汁[22]。

2.3 伊马替尼

伊马替尼是第1个被批准用于治疗癌症的TKIs,可用于慢性粒细胞白血病等的治疗[23]。Kimura等[24]针对10名接受伊马替尼单药治疗的癌症患者,给予部分患者每天同时服用250 mL西柚汁,结果显示西柚汁对伊马替尼的药代动力学没有显著影响。由于伊马替尼的绝对生物利用度接近100%[25],抑制肠道CYP3A4不能增加伊马替尼的吸收,因此,服用伊马替尼的患者同时摄入250 mL的西柚汁可能是安全的。但是,伊马替尼的美国生产企业依然建议在治疗期间避免使用西柚汁[26]。

伊马替尼是OATP的底物[8]。Morita等[11]开展的一项关于蔓越莓汁对肠道OATP的抑制作用的研究,旨在确定抑制OATP的果汁,并评估相关食药相互作用的风险。通过在表达OATP293A1或OATP2B2的HEK1细胞中,检测[3H]雌酮-3-硫酸盐和[3H]非索非那定进入HEK1细胞中的摄取量,使用小鼠进行体内实验,以评估蔓越莓汁对口服非索非那定药代动力学的影响。在被检查的果汁中,蔓越莓汁对两种OATP的功能抑制最有效。蔓越莓汁的一种成分Avicularin被确定为一种新型的OATP抑制剂,主要抑制OATP1A2和OATP2B1。药代动力学实验显示,蔓越莓汁显著减少了非索非那定的暴露(50%)。考虑到可能的影响,建议口服伊马替尼时不要同时服用蔓越莓汁。

伊马替尼主要通过CYP3A4代谢,而人参对CYP3A4具有抑制作用。Bilgi等[27]报道了1名患有慢性粒细胞白血病的26岁男性,每天服用400 mg伊马替尼7年,无并发症,在每天摄入人参能量饮料3个月后,出现了右上腹尖锐刺痛感,肝功能检测结果异常(ALT 1 069 U/L, AST 481 U/L)。研究表明,每天摄入人参导致CYP3A4活性降低,从而降低了伊马替尼的代谢,最终引起肝毒性,因此,建议在伊马替尼治疗期间避免服用含有人参的制剂。

2.4 克唑替尼

克唑替尼胶囊可用于间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者的治疗[28]。克唑替尼口服生物利用度为中等,与西柚同服相互作用的预测风险为高等,与西柚同服后不良事件为尖端扭转型室性心动过速和骨髓毒性[29]。因此,FDA建议在口服克唑替尼期间避免使用西柚汁[30]。

克唑替尼主要由CYP3A4代谢,应避免与强效CYP3A4抑制剂或诱导剂合用。体外研究还表明,克唑替尼是P-gp的底物。Revol等[31]报道了1名48岁肺腺癌女性患者,服用克唑替尼和同时食用生姜后,肝功能检测发现严重的肝细胞溶解, ALT高于正常值上限的20倍。在服用生姜的情况下,CYP3A4和P-gp活性降低,很可能导致克唑替尼剂量的积累,从而引起肝毒性。因此,建议在克唑替尼治疗期间避免同时食用生姜。

2.5 达沙替尼

达沙替尼是一种非常有效的BCR-ABL抑制剂,可有效治疗BCR-ABL驱动的疾病,如慢性粒细胞白血病和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病[32]。达沙替尼是CYP3A4的底物和抑制剂。因此,当与其它主要通过CYP3A4代谢或能够调节CYP3A4活性的物质同时使用时,有可能会出现相互作用。达沙替尼与西柚同服后相互作用的预测风险为高等,与西柚同服后不良事件为尖端扭转型室性心动过速和骨髓毒性[29]。因此,达沙替尼的美国生产企业建议在治疗期间避免使用西柚汁[33]。

Levêque等[34]提到,当达沙替尼与强效CYP3A4抑制剂合用时,达沙替尼暴露量增加了近5倍,半衰期增加了5.4 h,合用导致毒性风险增加,包括QT间期延长,所以不建议将达沙替尼与强效CYP3A4抑制剂合用。而当达沙替尼与CYP3A4诱导剂如人参联合使用时,预计暴露量和疗效会显著降低。所以不建议达沙替尼与人参合用。

Raish等[35]开展的一项关于芹菜素对达沙替尼药代动力学的影响研究中,给予大鼠25 mg/kg达沙替尼的同时给或不给芹菜素40 mg/kg,研究结果提示,同时给予芹菜素的大鼠,肝脏和肠道的CYP3A2蛋白的表达均降低一半,药物达到最高血浆浓度所需的时间也降低一半,最终提高了达沙替尼的全身生物利用度并增加了吸收速率。在日常生活中,芹菜素尤以芹菜中含量为高,因此,为避免发生可能会引起严重的药物相互作用,建议口服达沙替尼的同时避免食用芹菜。

2.6 厄洛替尼

厄洛替尼可用于表皮生长因子受体基因具有敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗[36]。体外研究发现,厄洛替尼是肝药酶CYP1A1的强效抑制剂,同时也是CYP3A4和CYP2C8的中效抑制剂。厄洛替尼主要通过CYP3A4进行代谢,任何通过此酶代谢的药物均有可能与厄洛替尼发生相互作用[37]。厄洛替尼口服生物利用度为中等,与西柚同服后相互作用的预测风险为高等,不良事件为骨髓毒性[29]。因此,美国的生产企业建议在厄洛替尼治疗期间避免使用西柚汁[38]。

厄洛替尼通过OATP2B1转运至肝脏[39],而苹果汁会抑制OATP。厄洛替尼溶解度具有pH依赖性,在接受胃酸抑制治疗的患者中其吸收会减少。为了解在酸性溶液中给予厄洛替尼是否会增加吸收,Shimada等[40]开展了一项给予奥美拉唑胃酸抑制剂的大鼠模型中,同时给予苹果汁和厄洛替尼对比同时给予自来水和厄洛替尼的研究,结果提示,在吸收的初始阶段,苹果汁和厄洛替尼组的血浆浓度明显高于自来水和厄洛替尼组。苹果汁组AUC是自来水组的2.49倍。研究表明苹果汁可能会改变厄洛替尼药代动力学,所以建议服用厄洛替尼期间谨慎同时合用苹果汁。

厄洛替尼被CYP3A4,CYP2D6和CYP1A2显著代谢[41],烟草中的芳香烃可诱导CYP1A2的代谢。Zhou等[42]的报道中表明,对于服用厄洛替尼同时吸烟的患者,会导致厄洛替尼暴露量减少,清除率增加。对于吸烟者,建议增加剂量,每2周增加50 mg,最大剂量为300 mg[43]。

厄洛替尼的生物利用度与胃的pH值有关。当厄洛替尼与PPI同时服用时,胃pH值升高,可导致厄洛替尼生物利用度降低。van Leeuwen等[44]对28名NSCLC患者接受厄洛替尼(含或不含埃索美拉唑)与可乐或水联合使用7天后评估厄洛替尼AUC值,结果显示,在厄洛替尼和埃索美拉唑加可乐联合使用的患者中,平均AUC增加39%(P=0.004),而在未用埃索美拉唑治疗的患者饮用可乐后,平均AUC仅略高9%(P=0.03)。在埃索美拉唑治疗期间,可乐导致厄洛替尼的生物利用度增加且具有统计学意义。研究表明,对于合并使用PPI和可乐并同时口服厄洛替尼的患者,需注意摄入可乐与PPI将增加厄洛替尼生物利用度。

2.7 拉帕替尼

拉帕替尼是一种口服双TKIs,通过与受体细胞内结构域的ATP结合位点结合来阻断人表皮生长因子受体(human epidermal growth factor receptor,HER)家族中HER1和HER2酪氨酸激酶活性,从而抑制肿瘤细胞生长。拉帕替尼已被批准与卡培他滨联合用于蒽环类、紫杉烷类和曲妥珠单抗标准治疗后疾病进展的晚期HER2阳性乳腺癌患者[45]。拉帕替尼主要通过CYP3A代谢[46],因此,使用拉帕替尼期间,应避免使用肝药酶CYP3A抑制剂或诱导剂,以免增加药物的毒副作用或降低药物疗效。拉帕替尼与西柚同服后相互作用的预测风险为高等,不良事件为尖端扭转型室性心动过速和骨髓毒性[29]。因此,拉帕替尼的英国和美国生产企业均建议在治疗期间避免使用西柚汁[47-48]。

2.8 帕唑帕尼

帕唑帕尼是一种口服多靶点TKIs ,主要抑制血管内皮生长因子受体、血小板衍生生长因子受体以及干细胞因子受体,被批准用于治疗晚期RCC患者[49]。体外研究表明,帕唑帕尼在人肝微粒体的氧化代谢主要由CYP3A4介导[50]。因此,CYP3A4的抑制剂和诱导剂可能会改变帕唑帕尼的代谢。帕唑帕尼与西柚同服后相互作用的预测风险为高等,不良事件为尖端扭转型室性心动过速和骨髓毒性[29]。因此,FDA建议在帕唑帕尼治疗期间避免使用西柚汁[51]。

2.9 依维莫司

依维莫司是哺乳动物雷帕霉素靶标丝氨酸/苏氨酸激酶信号转导途径的口服蛋白激酶抑制剂,可用于激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者,也可用于成人不可切除的、局部晚期或转移性的、分化良好的(中度分化或高度分化)进展期胰腺神经内分泌瘤患者,以及晚期RCC患者等的治疗[52]。依维莫司是CYP3A4底物,也是多种药物外排泵P-gP的底物和中效抑制剂。在体外,依维莫司是CYP3A4和CYP2D6的抑制剂[53]。依维莫司口服生物利用度为低等,与西柚同服后相互作用的预测风险为高等,不良事件为骨髓毒性和肾毒性[29]。因此,FDA建议在依维莫司治疗期间避免使用西柚汁[54]。

2.10 塞瑞替尼

塞瑞替尼用于ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗[55]。体外研究数据显示,塞瑞替尼是P-gp的底物。如果本品与抑制P-gp的药物联合使用,可能导致本品浓度升高。塞瑞替尼应避免合并使用强效CYP3A抑制剂[56],如果必须同时使用强效CYP3A抑制剂,则应将塞瑞替尼的剂量减少约1/3,取整至最接近的150 mg整数倍剂量。由于西柚汁可抑制肠壁CYP3A,并可能增加本品的生物利用度,因此,FDA建议塞瑞替尼治疗期间避免进食西柚汁[57]。

2.11 凡德他尼

凡德他尼可用于治疗不能切除,局部晚期或转移的有症状或进展的髓样甲状腺癌[58]。作为CYP3A4诱导剂的药物可以改变凡德他尼的血浆浓度。在接受凡德他尼治疗时,应避免同时使用强CYP3A4诱导剂。在健康受试者中,凡德他尼和强效CYP3A4抑制剂伊曲康唑之间没有显示出临床显著的相互作用[59]。但是,相关资料提示,凡德他尼与西柚同服后相互作用的预测风险为高等,不良事件为尖端扭转型室性心动过速和骨髓毒性[29]。因此,建议凡德他尼治疗期间避免同时食用西柚。

2.12 阿昔替尼

阿昔替尼可用于转移性RCC患者的治疗[60]。阿昔替尼主要在肝脏中通过CYP3A4/5代谢,少量通过CYP1A2和CYP2C19代谢,与强效CYP3A4/5抑制剂合用时,需将阿昔替尼剂量减少约一半[61]。西柚是CYP3A4/5的强效抑制剂,故西柚也可能升高阿昔替尼血浆浓度。因此,FDA建议阿昔替尼治疗期间避免食用西柚[62]。

2.13 奥拉帕利

奥拉帕利可用于治疗复发性乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility gene,BRCA)突变的卵巢癌患者,在BRCA突变前列腺癌患者中也具有一定的疗效[63]。当奥拉帕利与强/中度CYP3A抑制剂联合使用时,剂量需要减少2/3,应减少至100/150 mg bid(片剂)和150/200 mg bid(胶囊),不推荐使用强/中度CYP3A诱导剂的时候使用奥拉帕利,弱CYP3A抑制剂/诱导剂不需要减少剂量[64]。奥拉帕利与西柚同服后,可能升高奥拉帕利血浆浓度,因此,FDA建议奥拉帕利治疗期间避免食用西柚[65]。

酸橙仅选择性地“敲除”肠道CYP3A4而不会改变肠上皮细胞中P-gp的浓度,这表明只有生物利用度由肠细胞CYP3A4决定且对P-gp依赖性较小的药物才易受酸橙摄入影响[66]。奥拉帕利被证明是CYP3A的弱抑制剂,并且对P-gp底物没有影响。但是,FDA依然建议奥拉帕利治疗期间避免食用酸橙[65]。

关于食物对口服靶向抗肿瘤药物代谢影响的信息汇总见表1。

3 小 结

由于某些食物常被加工为果汁等液体形式,因此,在关注食物对药物代谢影响作用的同时,也应关注这些食物的加工形式。Bailey等[67]开展的一项西柚汁对非洛地平影响的研究,结果揭示,西柚汁对药物的影响,不仅仅局限于西柚汁,任何西柚汁与药物相互作用的问题都应扩展到整个西柚。对于其他水果,目前还没有完整的水果和果汁在药物相互作用方面的直接比较。Grenier等[68]开展的一项关于柚子和柚子浆对于环孢素影响的研究,结果提示,无论是柚子肉还是柚子浆,与环孢素相互作用的药代动力学变化结果非常一致,它们的活性成分都可以增加环孢素的口服生物利用度。因此,本文所提及的水果,也包括其果汁。

食物和药物都是健康必需品,但二者同时使用时,食物可能会对药物的代谢造成一定影响,如果食物抑制了药物的代谢酶活性,药物的浓度可能会升高,导致药效增强或副作用加重。相反,如果食物促进了药物的代谢,药物的浓度可能会降低,导致治疗效果减弱。食物对药物代谢造成影响后,导致药物在体内的浓度波动,可能会导致治疗效果的不稳定性,药物浓度可能会急剧上升或下降,造成过量或不足的效果。因此,如果食物对药物代谢产生影响,可能需要调整药物剂量以确保安全和有效性。如果没有意识到食物对药物代谢的影响,并未相应调整剂量,可能导致一定的风险。

本文总结了部分水果、烟草、生姜、芹菜等常见食物与口服靶向抗肿瘤药物相互作用的信息,结果表明,西柚会对尼洛替尼、依维莫司、阿昔替尼等药物代谢造成影响,西柚和酸橙对奥拉帕利的代谢造成影响,西柚、蔓越莓和人参对伊马替尼的代谢造成影响,西柚和生姜对克唑替尼的代谢造成影响,西柚、苹果、烟草对厄洛替尼的代谢造成影响,西柚、人参、芹菜对达沙替尼的代谢造成影响,可乐与PPI同时使用时,会对厄洛替尼的代谢造成影响。在口服靶向抗肿瘤药物期间,医务人员应该意识到潜在食物对药物的代谢影响作用并进行监测,对患者饮食注意事项和合理用药给予一定的指导,做好个体化药物治疗和个体化用药监测。加强公众对食物对药物代谢影响的认识是至关重要的。教育和意识活动可以帮助人们了解什么食物与哪些药物相互作用,从而帮助他们更好地管理用药和饮食。同时,食物和药物之间的相互作用是一个相对未充分研究的领域,已发表的研究较少,大多数相关信息都是基于药代动力学基础数据,因此,尚需在此领域开展更深入的研究,以助于在临床实践中及时识别这些相互作用,保障药物的有效性和安全性。

作者声明：本文全部作者对于研究和撰写的论文出现的不端行为承担相应责任;并承诺论文中涉及的原始图片、数据资料等已按照有关规定保存,可接受核查。

学术不端：本文在初审、返修及出版前均通过中国知网(CNKI)科技期刊学术不端文献检测系统的学术不端检测。

同行评议：经同行专家双盲外审,达到刊发要求。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

文章版权：本文出版前已与全体作者签署了论文授权书等协议。