HBsAg阴性HBV感染相关问题探讨

2009-02-27 01:36
中国医药导报 2009年3期
关键词:治疗危害

苏 超 李 勇

[关键词] HBV;HBsAg阴性;危害;治疗

[中图分类号] R512.6+2[文献标识码]A [文章编号]1673-7210(2009)01(c)-008-02

HBV感染是一个严重危害人们生命健康的公共卫生问题,通常认为血清HBsAg阳性是判断HBV感染的主要依据,HBsAg阴转及抗-HBs的出现被认为是HBV感染趋向于恢复或HBV清除的标志,已无传染性,预后良好,然而,越来越多的证据表明,部分血清HBsAg阴性患者并不能排除已感染HBV,其具有传染性,并且部分患者仍可发生肝纤维化、肝硬化甚至肝癌。因此,重新评估HBsAg阴性血液安全性及正确诊断和治疗HBsAg阴性HBV感染,是摆在我们面前的重要问题。

HBsAg阴性HBV感染有多种血清学模式,往往需借助血清HBV-DNA以及肝组织中HBsAg、HBcAg的检测以明确诊断。

1 HBsAg阴性HBV感染血清学重要模式

HBsAg阴性HBV感染主要有以下几种血清学模式:①HBV标志物(HBVM)均为阴性。②单项抗-HBs阳性。③单项抗-HBc阳性。④抗-HBe、抗-HBc阳性。⑤抗-HBs、抗-HBe和抗-HBc阳性。⑥抗-HBs和抗-HBc阳性。

1.1 HBVM均阴性

谷茂林[1]对24例HBVM均阴性肝病患者检测血清HBV-DNA,结果发现,6例阳性,占25%;肝组织活检5例HBsAg、HBcAg同时阳性,1例HBsAg阳性、HBcAg阴性;18例血清HBV-DNA阴性患者中3例进行肝组织活检,其中1例HBsAg、HBcAg同时阳性;该研究同时发现,6例HBV-DNA阳性者,有3例水平在1×105 copies/ml以上,说明HBVM均阴性时HBV-DNA并不都是处于低水平,与陈乃玲等[2]的研究结论相近。

由此提示,HBVM均阴性仍可能存在HBV现症感染。就传染性高低问题,有研究显示,HBsAg阴性时HBV-DNA处于低水平,因而传染性较低,而上述研究却证实,HBVM均阴性时HBV-DNA可能处于高水平状态,此时患者血液传播HBV的风险则较高。

1.2单项抗-HBs阳性

一般认为抗-HBs是接种乙肝疫苗或既往感染HBV后机体产生的保护性抗体,其阳性是疫苗接种成功或HBV感染痊愈的标志,而有报道[3]检测63例单项抗-HBs阳性肝炎患者,发现血清HBV-DNA及肝组织中HBsAg和HBcAg阳性率分别为7.9%和3.2%,并且均存在较高的HBV-DNA水平。

可见,单项抗-HBs阳性,尤其是既往感染HBV自发产生或经抗病毒治疗后产生的HBsAg阴转及抗-HBs的出现,同样不能完全排除HBV现症感染,其仍可具有传染性。

1.3抗-HBc阳性

抗-HBc阳性包括以下四种模式:①单项抗-HBc阳性。②抗-HBe和抗-HBc阳性。③抗-HBs、抗-HBe和抗-HBc阳性。④抗-HBs和抗-HBc阳性。另外,在急性HBV感染者的“窗口期”,单项抗-HBc-IgM阳性可能是唯一感染指标。

1.3.1抗-HBc阳性血清学状态陈幸华等[4]随机抽取单项抗-HBc阳性及抗-HBc和抗-HBs双阳性献血员血液标本各150份,HBV-DNA检出率分别为5.33%和2.00%,提示单项抗-HBc阳性组高于抗-HBc和抗-HBs双阳性组,吴诗品[5]研究亦得出上述结论。覃亚勤等[6]对HBsAg阴性的113例既往HBV感染者和34例慢性肝病者不同HBVM模式分别检测血清HBV-DNA,结果单项抗-HBc阳性组、抗-HBe/抗-HBc双阳性组及抗-HBs、抗-HBc和(或)抗-HBe阳性组检出率分别为21%、15%和8%;谭复明等[7]对196名HBsAg阴性抗-HBc阳性供血员检测抗-HBc-IgM和HBV-DNA,检出率分别为32.1%和14.8%,抗-HBc-IgM阳性者HBV-DNA检出率为39.7%,显著高于阴性者的3.0%。

从以上数据来看,在抗-HBc阳性的各模式组中,HBV现症感染率以单项抗-HBc尤其是抗-HBc-IgM阳性者最高,伴有抗-HBs阳性者最低。

1.3.2抗-HBc滴度吴诗品[5]检测单项抗-HBc阳性无偿献血者血浆174份,其中,HBV-DNA检出6份,占3.5%;抗-HBc滴度≤1∶32的125份血浆未检出;抗-HBc滴度为1∶64和≥1∶128者检出率分别为4.0%(1/25)和20.8%(1/24)。表明HBV-DNA阳性率与抗-HBc滴度间有显著相关性,高滴度抗-HBc者高于低滴度者。

临床上HBV-DNA或肝组织中HBsAg、HBcAg阳性是判断HBV现症感染的最直接证据,其存在标志HBV在体内复制,此时具有传染性。综合以上资料可以看出,HBsAg阴性仍具有传播HBV的危险性,抗-HBc和抗-HBs阳性及HBVM均阴性血液并非绝对安全,高滴度单项抗-HBc尤其是抗-HBc-IgM阳性者传播HBV的危险性更大。

2肝组织学改变

既往认为,HBsAg阴转及抗-HBs血清学转换是HBV感染趋向恢复或HBV清除的标志。然而,随着分子生物学技术及HBV-DNA检测技术的灵敏度和特异性的不断提高,在越来越多的HBsAg阴性、抗-HBs阳性的血清中可检测出HBV-DNA,并且在部分HBsAg阴转的急性自限性乙肝、慢性HBV感染及抗病毒治疗的乙肝患者中,其血清和肝脏组织中均可检出HBV-DNA及HBsAg、HBcAg,患者仍可出现炎症、纤维化及硬化等肝组织学改变。

2.1 HBsAg自然转阴的HBV感染者

余卫华等[8]报道部分HBsAg自然转阴的乙肝患者肝活检仍可见2级以上的炎症和(或)纤维化。

2.2 HBVM均阴性的HBV感染者

陈乃玲等[2]对50例HBVM均阴性的肝病患者进行肝活检,其中11例有肝组织炎症及纤维化改变,分级分别为G1和S1级。

2.3其他HBVM模式的HBV感染者

李凌华等[9]报道45例HBsAg阴性乙型肝炎患者中43例血清抗-HBs、抗-HBe和抗-HBc出现单独或联合阳性,肝脏组织活检示25例有轻度病理损害,8例为早期肝硬化。

以上研究提示,HBsAg阴性乙肝患者肝组织同样可发生炎症、纤维化甚至进展为肝硬化、肝癌。已知HBsAg阳性乙肝患者HBV-DNA水平与肝组织炎症、纤维化程度具有相关性,而HBsAg阴性者是否同样具有相关性,目前尚未得到证实。

3危害与对策

HBsAg阴性而HBV-DNA阳性的HBV感染称为“隐匿性HBV感染”,若具有临床表现,则称之为“隐匿性慢性乙型肝炎”[10]。临床上HBsAg阴性的HBV感染所占比例并不低,其潜在的传播HBV的风险可严重威胁临床输血、血液透析、各种侵入性诊疗及器官移植的安全性,引起医原性HBV感染,并可导致母婴传播及乙肝疫苗接种失败;部分隐匿性HBV感染者在接受激素、免疫抑制剂、细胞毒类药物治疗时还可导致乙肝发病,甚至进展为重症肝炎,预后极差;隐匿性HBV感染的长期持续存在仍可进展为肝纤维化、肝硬化甚至肝癌。由于长期以来对此类患者的认识不足,加之现有检测试剂的质量及灵敏度等问题,临床上极易产生误诊及漏诊,导致这部分患者得不到及时的诊断及治疗。因此,为提高临床用血安全性,降低输血传播HBV风险,对献血员增加血清抗-HBc尤其是抗-HBc-IgM作为筛选指标是十分必要的;此外,对于不明原因肝病及既往HBV感染,自发产生或经药物治疗后HBsAg阴转,并出现抗-HBs、抗-HBe和抗-HBc至少一项阳性者,不能轻易排除HBV现症感染,应常规检测血清HBV-DNA,有条件的医疗机构应当进一步检测肝组织中HBV-DNA及HBsAg、HBcAg,以最大限度地减少误诊及漏诊,并可及时进行有效的干预,以防止进展为肝纤维化、肝硬化及肝癌;同时,应选用更敏感和有效的检测方法以提高检出率。研究显示,采用定量法检测乙肝病毒血清学标志物,敏感性明显高于定性者[12],因此,对于诊断隐匿性HBV感染困难者,可采用乙肝五项定量检测,不仅能提高检出率,而且可以根据滴度变化指导治疗及判断预后。

4治疗方法

4.1现代医学

现代医学以抗病毒、免疫调节、抗感染、保肝、抗纤维化治疗为主。抗病毒治疗作为一种重要手段在临床上广泛应用,但只有HBsAg阳性才是抗病毒治疗的指征[13]。对于HBsAg阴性患者是否应当接受抗病毒治疗及如何规范用药,目前尚无相关研究报道。由于机体特异性免疫应答存在缺陷,影响了清除病毒感染的能力[14],可导致HBV持续感染,因此,强化细胞免疫应答可能是治疗HBsAg阴性HBV感染的一条出路[11]。

4.2中医中药

近年来中医药在治疗慢性乙型肝炎(CHB)方面取得了可靠的临床疗效,积累了丰富的临床经验,突显了中医药不可替代的疗效优势[15]。中医认为,CHB具有特定的病因、病机及演变规律,通过辨证用药可发挥整体疗效优势,同时解决抗病毒、抗感染、抗纤维化、逆转肝硬化及免疫调节等问题,达到抑制或清除体内HBV、防止或减少肝硬化及肝癌发生的目的,并可有效延长患者生存期,提高生活质量[16]。笔者在随师门诊期间,对经乙肝五项定量、HBV-DNA检测等手段确诊为HBsAg阴性乙肝患者进行辨证用药,多数患者临床症状可明显减轻或消失,肝功恢复正常,B超声像图明显改善。因此,应加强中医药在治疗包括HBsAg阴性在内的各类慢性乙肝领域内的研究,寻找治疗HBsAg阴性乙肝的新出路。

5结语

目前临床上存在较多的HBsAg阴性HBV感染者,而且随着抗病毒药物的广泛应用,病毒耐药及基因变异随之增加,HBsAg阴性HBV感染者比例亦会逐步提高,鉴于其广泛存在及危害,如何正确诊断及治疗、减少误诊及漏诊对于乙肝防治具有重要意义。目前对HBsAg阴性HBV感染的研究多为小样本、单中心研究,且研究者知识背景、技术水平、设备及入组人群感染途径、病程和治疗方法等不同,导致各学者得出的结论可能不尽一致,这给临床诊疗带来不少困惑。因而,今后有必要开展大规模的多中心临床及基础研究,探索HBsAg阴性HBV感染在包括感染方式、途径、发病机制、预后及相关影响因素等方面的规律,从而找到最佳的诊疗方案。

[参考文献]

[1]谷茂林.乙肝病毒标志阴性慢性病毒性肝炎患者HBV-DNA及肝组织中HBsAg、HBcAg检测的临床意义[J].医学理论与实践,2005,18(12):1394-1396.

[2]陈乃玲,朱崇尧,胡德海,等.血清免疫学标志阴性的乙型肝炎病毒携带者及慢性肝病患者的临床意义[J].中华内科杂志,2002,41(10):653-655.

[3]刘惠敏,金巧菲,张导文,等.单项抗-HBs阳性肝炎的临床与病理分析[J].实用肝脏病杂志,2003,6(3):141-143.

[4]陈幸华,冷泰俊.HBsAg阴性血液传播乙型肝炎危险性的探讨[J].中国输血杂志,1992,5(3):105-107.

[5]吴诗品.单项抗-HBc阳性献血者血液乙型肝炎病毒感染性的研究[J].中国输血杂志,2000,13(2):85-86.

[6]覃亚勤,黄重敏.乙型肝炎病毒既往感染和HBsAg阴性慢性肝病患者定性和定量检测HBV-DNA的临床意义[J].临床荟萃,2004,19(18):1062-1063.

[7]谭复明,王志明,郭素萍,等.HBsAg阴性/抗-HBc阳性供血员抗-HBc IgM和HBV DNA血清流行病学调查[J].肝脏,2001,6(4):111.

[8]余卫华,万建新.HBsAg阴性的乙型肝炎患者血清DNA及肝组织中HBsAg HBcAg表达[J].临床医学,2004,24(7):3-4.

[9]李凌华,唐小平,石裕明,等.45例HBsAg阴性乙型肝炎的临床分析[J].实用肝脏病杂志,2007,10(10):301-302,308.

[10]中华医学会肝病学分会和感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南[J].中华肝脏病杂志,2005,13(12):881-889.

[11]江红,汤正好.隐匿性乙型肝炎[J].临床肝胆病杂志,2004,20(5):311-312.

[12]瞿良,王惠萱,李云,等.乙肝血清学标志物定量检测及其临床意义[J].现代检验医学杂志,2007,22(6):88-90.

[13]任红.亚太肝病学会慢性乙型肝炎管理指南(2008年版)解读[J].中华肝脏病杂志,2008,16(4):243-246.

[14]王宝恩,张定凤.现代肝脏病学[M].北京:科学出版社,2003.393-397.

[15]田洪霞,李勇.乙型病毒性肝炎中医药研究进展[J].光明中医,2008,23(2):242-243.

[16]李勇.乙型病毒性肝炎中医研究思路与方法[J].山东中医杂志,2008,27(2):78-80.

(收稿日期:2008-10-09)

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