药品生产工艺验证的思考

李瑞丹

(贵研铂业股份有限公司，云南昆明650106)

药品生产工艺验证的思考

李瑞丹

(贵研铂业股份有限公司，云南昆明650106)

目的为制药企业实施药品生产工艺验证提出建议。方法分析开展工艺验证的必要性及实施要素。结果与结论开展工艺验证依赖于正确理解验证对于保证生产过程受控和质量改进所起的作用。

药品生产;工艺验证;思考

验证是证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统能否达到预期结果的有文件证明的一系列活动。做好验证工作是制药企业定标及达标的基础，也是有效实施药品生产质量管理规范(GMP)的重要保证［1］。由于验证需要较长的周期，同时要投入较大的精力，因而在大多数制药企业GMP实施中还较为薄弱。笔者研究了国内外有关工艺验证方面的文献，认为以下几方面的问题值得重视。

1 从质量保证的角度开展工艺验证

验证是保证药品生产过程质量体系有效运行的手段之一。工艺验证强调生产工艺的重现性和稳定性，是一项复杂的系统工程，需要采取周密的计划、严格的实验寻找出那些恰当的要素，包括最优的生产条件、操作参数、工艺限度以及原材料的投入;何时、怎样对其进行评估;每一个重要工艺步骤应做的检测(中间控制、放行和特性)以及验收标准，要用收集到的数据来证明过程的可靠性，从而确信产品能满足规定的质量要求［2］。同时，工艺验证也体现了工艺参数对边缘条件、苛刻条件的重复性和一致性，对工艺条件下限、中限、上限进行验证，确定是否能得到质量特性控制的值，从而保证在高风险条件下能够一贯地生产出优质产品。由于产品质量形成于设计和生产过程中，因而不能仅仅只对生产过程进行验证。美国食品和药物管理局(FDA)新的指南草案将整个验证过程分成了工艺设计、工艺确认、持续工艺核实3个阶段，从设计开发阶段开始就控制产品质量，这充分体现了质量保证的意义。

2 验证是发现薄弱环节的过程

质量管理的主要方法是预防，预防缺陷和故障的第一步是了解产品生产的过程。验证不是简单地按方案执行，而是将GMP原则具体运用到生产中，因此是发现薄弱环节的一个过程。只有发现了薄弱之处，才能有的放矢地采取预防措施。工艺验证要确定哪些变量是重要的，以及这些变量的合理范围，进而对这些变量进行有效控制，从而提升产品的质量。从事相关工作的人员也可以通过完成一个验证流程提高自身的素质。

3 工艺验证前应先完成设备设施和分析方法的验证

在工艺验证前，要求该工艺的每一个要素都经过了属性认定。设施设备和分析方法作为生产系统的重要组成，在工艺验证之前要保证稳定一致地达到预先制订的标准［3］，因而要对其先行验证。

设备、设施的验证:设施及设备是确保一个工艺保持其受控状态的重要方面。设施设备的验证应包括设计验证(DQ)、安装验证(IQ)、操作验证(OQ)以及性能验证(PQ)。设备、设施的技术指标确立要科学，最好是从相关研究中积累的数据来建立，以保证工艺要求在预期的操作范围内都能实现。可以采用一些统计图表(如折线图、散布图、柱形图)来总结规律，制订出适当的标准，最终作出科学的判定，以确保该设备达到规定的技术指标。

分析方法的验证:可靠的分析方法是维持药品质量的基础，方法学验证的真正意义就是通过研究发现质量差异，解决由此引起的安全性问题。分析方法验证的难点在于，药品化学实体中的中间体、副产物、杂质、异构体、残留溶剂因工艺的不同而不同。此外，对于验证所用的标准品或对照品，应能证明其成分、来源、纯度、质量。

4 清洁验证和工艺验证的关系

清洁验证是指通过科学的方法采集足够的数据证明按规定的方法清洁后，能达到预定的清洁标准，从而降低药品污染的可能性。进行清洁验证是保证产品质量、防止交叉污染的有效措施，也是保证生产过程受控的主要手段之一。工艺验证提供了另一种保证，即工艺被适度地保护，远离了可能会影响生产质量的变异性来源。清洁验证与工艺验证的关系十分密切，在药品生产结束后，必须采用有效的清洁剂和清洁方法将制药设备中的残留物和微生物清除。清洁验证中需要对目标污染物设定合格标准，合格标准的确定应该建立在合理推导的基础上，推导中使用的参数因产品而异，对制剂和原料药应该使用不同的参数。

5 关键工艺必须进行预验证和回顾性验证

预验证是制订工艺规程的基础。预验证是产品正式投产前的质量活动，可降低质量风险，适用于新产品或修改工艺生产的产品。回顾性验证是指以历史数据的统计分析为基础，旨在证实正常生产的工艺条件的适用性的验证，其重点在于质量数据的采集与处理。回顾性验证应建立在质量数据采集系统的基础上，对过程进行实时监控，并将现场的产品加工信息按一定条件进行分类，科学地区分出批生产过程中的随机波动与异常波动。

6 工艺验证的工作模式

验证是一项综合性系统工程，需要多部门的配合才能完成，参加验证的应包括设备工程、检测分析、生产管理和质量保证等方面的人员，高级管理层的全力支持是必不可少的要素。理想的模式应该是:管理层承诺(把验证工作当作是质量改进活动，确保所有参加者自始至终投入活动)→建立一个由专人负责的验证团队，明确参加人员的职责→对进行验证的项目进行分析评估→拟写方案→由QA评价方案并批准→按方案实施并记录→整理分析数据→拟写报告→QA批准报告→制订成工作标准。

确保药品生产质量管理系统健康、规范和有序地运行，不能缺少验证工作的有效开展。质量大师克劳斯比强调:“质量改进的关键是理解概念，而不是移植一些复杂的系统。”验证工作不仅包括一系列活动与过程，还应建立在深刻理解概念的基础上。有了正确的理念，无论多么复杂的程序都能够科学、系统和全面地完成。

［1］国家药品监督管理局药品认证管理中心;药品生产验证指南［M］;北京:化学工业出版社，2003:5-6，191-192;

［2］USA FDA Guidance for Industry Process Validation:General Principles and Practices［EB/OL］;2008;http://www;fda;gov/cder/guidance/index;htm;

［3］陈晓莉;药品生产工艺验证的研究［J］;中国药事，2008，22(12): 1 122-1 125;

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1006-4931(2010)20-0005-01

2009-11-23)