功能化SBA-15-NH2在药物布洛芬吸附与控制释放的研究

孙丽娜, 张晓彤, 陈 雷, 张 翻, 潘明雪, 宋丽娟

(辽宁石油化工大学辽宁省石油化工重点实验室,辽宁抚顺 113001)

功能化SBA-15-NH2在药物布洛芬吸附与控制释放的研究

孙丽娜, 张晓彤, 陈 雷, 张 翻, 潘明雪, 宋丽娟＊

(辽宁石油化工大学辽宁省石油化工重点实验室,辽宁抚顺 113001)

采用合成后改性法将氨基嫁接进介孔SBA-15孔道内,对功能化的SBA-15进行药物吸附与控制释放研究。利用X射线衍射(XRD)、智能重量分析仪(IGA)、透射电镜(TEM)、红外光谱仪(IR)等表征手段对它的物理结构、化学组成进行表征,在此基础上,利用分子模拟软件对其空间骨架结构及与药物分子之间的相互作用进行模拟。对目标药物布洛芬(IBU)负载进改性前后的SBA-15材料内表面进行研究。结果表明,药物吸附和缓释性能与SBA-15材料内表面官能团有着密切的关系。由于药物IBU分子与功能化SBA-15-NH2内表面的氨基基团之间存在离子相互作用,故其药物释放时间比单纯的SBA-15更长。

SBA-15; 布洛芬; 药物缓释; 吸附

近年来,利用介孔材料作为控制药物缓释载体引起了越来越广泛的关注。由于介孔材料具有高比表面积,孔道规整,孔径均一且尺寸可调,形貌可控,表面易官能团化以及SiO2的无生理毒性等一系列特点,被认为是最具备潜力的药物缓释载体。SBA -15作为一种介孔材料被首次报道以来,在合成以其为基体的多功能纳米复合材料方面,人们做了大量的研究工作。这些研究大多都是通过在SBA-15材料的孔道中装载无机纳米粒子或者高分子聚合物涂层来形成功能性的复合材料[1-3],并将其应用于一些特殊的研究领域,如重、贵金属的选择性吸附[4-5],生物催化中酶的固定化[6-8],以及大的螯合基团的固定化等。

关于SBA-15作为药物缓释的载体已成为热点。然而,对于单纯SBA-15,其孔道内表面存在的羟基基团与药物分子之间形成较弱的氢键作用,这种分子间的作用力并不够强,会使药物分子很容易就释放出去。因此,通过在SBA-15内表面引入一种新的能够与药物分子形成较强作用力的基团,就可以更有效地控制药物的释放。

本文设计一种以介孔SBA-15为基体,内表面进行氨基基团改性的具有多功能性的纳米复合材料SBA-15-NH2,利用它对目标药物布洛芬(IBU)进行吸附与控制释放研究,关于此方面的研究报道尚少,故具有很强的研究价值。

1 实验部分

1.1 试 剂

布洛芬(IBU)(美国Acros公司);P123(分析纯,美国A ldrich公司);3-氨丙基三乙氧基硅烷(美国Acros公司);正硅酸乙酯(TEOS)(分析纯,沈阳第一试剂厂);浓盐酸(分析纯,沈阳化学试剂厂);无水乙醇、正己烷、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾(分析纯,国药集团化学试剂有限公司)。

1.2 材料的合成

SBA-15的合成:按照经典的合成法,根据Zhao D等[9]的报道,以聚乙二醇—聚丙二醇—聚乙二醇三嵌段共聚物(平均相对分子质量为5 800,简称P123)为模板剂,以正硅酸乙酯(TEOS)为硅源,将混合物按一定物质的量比(n(SiO2)/n(P123)/n (HCl)/n(H2O)=1∶0.017∶2.9∶202.6)进行混合加热40℃并搅拌24 h,然后在密闭的反应釜中晶化48 h,抽滤,蒸馏水与无水乙醇进行交错洗涤数次,自然干燥后于550℃下焙烧6 h。

SBA-15-NH2的合成:利用合成后改性法,将氨基嫁接到介孔分子筛孔道内部。称取焙烧后适量的SBA-15与3-氨丙基三乙氧基硅烷置于50 mL干燥的正己烷溶液中,室温下搅拌24 h后,将得到的白色粉末用正己烷冲洗三遍,再在50℃的真空烘箱中干燥,得到SBA-15-NH2。

1.3 样品的表征

XRD图谱由日本理学D/max-RB 12 kW转靶X射线衍射仪测定衍射强度,Cu Ka辐射,采用θ～2θ步进扫描方式,步长0.02(°),扫描速度为4 (°)/min;IR分析采用KBr制样,在美国PE Spectrum GX型红外分析仪上测定;TEM照片在日本JEOL JM E-2010型高分辨扫描电镜下获得;比表面积,孔径及孔容分别根据BET(Barrett-Emmett-Tellter)模型由氮气吸附脱附等温曲线在英国H IDEN IGA-002/003型智能重量分析仪77 K下测得。

由此可见，适时的精准帮扶，针对性的因材施教，先进帮后进，后进学先进，紧跟经营节奏，统一思想，齐心协力开发客户，便于加强队伍建设。这就是奏出的“第三曲”。

1.4 药物的装载过程

在45℃的条件下,分别将0.3 g改性前后的SBA-15加入到20 m L布洛芬的正己烷溶液中(其质量浓度为30 mg/m L),搅拌72 h,直到用紫外分光光度计测得的溶液浓度保持不变后,迅速冷却至室温过滤。把得到的粉末快速用纯净的正己烷冲洗一遍,洗掉粘附在表面的布洛芬,把在室温下风干得到的装载有药物布洛芬的体系称为SBA-15-IBU与SBA-15-NH2-IBU。

1.5 药物的控制释放方法

分别称取0.02 g的SBA-15-IBU与SBA-15-NH2-IBU加入到60 m L p H=7.4的磷酸盐缓冲液中,在37℃条件下于圆底烧瓶中搅拌,每隔一段时间后静置,当悬浮沉淀清晰,取3.0 m L清晰的溶液到石英比色皿中,用紫外分光光度计扫描吸收强度后,再将其返回至烧瓶中。继续搅拌,依照上述方法继续测得其在不同时间段的吸收峰。

2 结果与讨论

2.1 SBA-15-NH2的物理化学性质

图1为SBA-15及SBA-15-NH2的FTIR谱图。由图1可知,对SBA-15-NH2样品的化学官能团进行分析,可以鉴别SBA-15孔道内表面的氨基基团。SBA-15在3 740～3 500 cm-1处表现出来的比较宽的特征峰,可以归为孔道内表面的羟基基团或孔道内水分子所特有的特征峰[10-11]。在3 000～2 500 cm-1处比较平滑,没有C—H键的伸缩振动特征峰出现,说明材料在焙烧过程中模板剂脱出比较好,孔道已经让出,适合下一步进行药物吸附行为。而在SBA-15-NH2的红外谱图中可以看出在1 522 cm-1处有一个小峰出现,此为N—H键的非对称弯曲振动峰,说明SBA-15的孔道内壁被成功的功能化。N—H的拉伸振动峰一般出现在3 380 cm-1与3 310 cm-1,在此图中并没有看出,主要是因为在3 500～3 000 cm-1处较宽的内表面羟基峰或孔道内存在少量水的—OH峰所覆盖。

表1为功能化的SBA-15与SBA-15的孔结构特征。由表1可以看出,对于功能化的SBA-15,其比表面积、孔径及孔容与单纯的SBA-15相比都有所降低,表明在合成后改性的过程中,氨基的嫁接使得SBA-15内壁增厚,致使材料的比表面积、孔径及孔容都有所下降。

Fig.1 FT-IR spectra of the SBA-15 and SBA-15-NH2samples图1 SBA-15及SBA-15-NH2的FT-IR谱图

表1 SBA-15及SBA-15-NH2的孔结构特征Table 1 Structural characteristics of the SBA-15 and SBA-15-NH2samples

图2为样品SBA-15及SBA-15-NH2的XRD衍射图。由图2可以看出,SBA-15与SBA -15-NH2同时具有典型的二维六方孔道结构。图中两条曲线均可观测到3个特征衍射峰,说明在表面修饰过程中,样品仍然保持着良好的孔道结构,只是由于表面修饰使衍射强度有所下降。

Fig.2 XRD diffraction pattens of the SBA-15 and SBA-15-NH2sam ples图2 样品SBA-15及SBA-15-NH2的XRD

图3为样品SBA-15及SBA-15-NH2的TEM照片。由图3可以看出,样品SBA-15及SBA-15-NH2规整的孔道结构,表明改性后的SBA-15并没有破坏其孔道结构,都是直通的二维六方孔道结构。同时也可以看出这种孔道非常有利于药物的储存及释放。

2.2 药物的吸附性能

样品SBA-15及其SBA-15-NH2对目标药物IBU的负载量见表2。由表2可知,功能化的SBA-15-NH2具有较高的药物吸附量,说明药物在多孔材料内的吸附情况不仅受比表面积、孔容、孔径的影响,其表面功能化对药物的装载也起着关键作用。单纯的SBA-15内表面的硅羟基键与药物IBU之间的相互作用力比较弱,而改性后的材料内表面存在氨基基团,能与药物IBU分子之间形成较强的离子相互作用,将更多的药物分子吸附进分子筛孔道内,从而使经过氨基改性的SBA-15具有更好的药物吸附性能。

Fig.3 TEM images of the SBA-15 and SBA-15-NH2samples图3 样品SBA-15及SBA-15-NH2的TEM

表2 SBA-15与SBA-15-NH2对目标药物IBU的负载量Table 2 Amount of loading ibuprofen for the SBA-15 and SBA-15-NH2samples

为了验证药物IBU已经被吸附进各种样品材料的孔道内。实验通过IGA表征手段从物理角度对其进行了测试研究。图4为样品SBA-15及SBA-15-NH2在吸附药物布洛芬前后的氮气吸附脱附等温曲线。从图4可以看出,SBA-15及SBA-15-NH2吸附布洛芬后的氮气吸附量都明显降低,且仍为典型的Ⅳ型介孔曲线图,这很直观地表明药物分子被成功地负载进了介孔分子筛孔道内。但是这种负载并没有填充满整个孔道,尤其是SBA-15样品。

Fig.4 Nitrogen adsorption and desorption isotherms of the SBA-15 and SBA-15-NH2samples before and after the adsorption of ibuprofen图4 SBA-15及SBA-15-NH2在吸附IBU前后的氮气吸附脱附等温曲线

2.3 药物控制释放研究

图5为药物从基质材料中缓释出来的累积缓释量随时间变化的曲线。

Fig.5 The release of IBU adsorbed in the SBA-15 and SBA-15-NH2samples图5 布洛芬从载体SBA-15和SBA-15-NH2中释放曲线

从图5中可以看出,SBA-15与氨基改性后的SBA-15同时都具有缓释的效果;SBA-15对负载的IBU在前2 h有个迅速的释放过程,在2～10 h时间段的缓释量接近100%,而SBA-15-NH2的释放过程是在前8 h释放达到30%左右,然后在第8～24 h之内缓慢释放,最终缓释量接近60%。对于SBA-15最开始的突然释放是由于在介孔孔道内与孔道内壁之间相互作用力较弱的药物释放,这些药物分子会通过分子内氢键而形成二聚体,在外界磷酸盐缓冲溶液的作用下,此二聚体就会很迅速的释放出来。而在介孔孔道内部与氨基有较强氢键作用的药物分子不容易脱离介孔孔道,进而以缓慢的速度释放出来,最终,由于相互作用力比较强而使一部分药物分子不易被释放出来并残留在介孔孔道内部,所以最终的释放并未达到100%。

2.4 SBA-15内表面与药物IBU之间的相互作用

从SBA-15及功能化的SBA-15-NH2对药物IBU吸附及缓释结果可以看出,药物IBU分子与单纯SBA-15及功能化的SBA-15-NH2之间存在不同的吸引力。利用FT-IR及分子模拟技术对这些作用力进行了进一步研究。

图6为各种样品的红外谱图。从图6中可以看出,IBU在1 722 cm-1处有强的羧基吸收带,为IBU分子中C-O键伸缩振动峰。在吸附药物IBU的SBA-15-NH2红外谱图中,1 530 cm-1处的氨基变形振动峰消失,取而代之的是在1 622 cm-1处出现的新峰,为COO-的非对称伸缩振动峰,因为羧酸盐类会在1 650～1 550 cm-1处表现出很强的COO-非对称伸缩振动峰,说明在SBA-15-NH2孔道内,药物IBU分子与其形成了较强的离子间相互作用[12]。吸附药物IBU的SBA-15,它在1 710 cm-1处出现了清晰的羧基峰,相对IBU的1 722 cm-1发生红移,这是因为Si-OH与IBU分子中的羧基形成氢键的原因,说明在SBA-15内壁,药物IBU会与内壁之间形成微弱的氢键作用。

图7为利用分子模拟技术及画图工具更加详细且直观的描述了药物分子与基质间的相互作用。(a)为布洛芬分子通过薄弱的氢键作用与SBA-15内表面相连,(b)为布洛芬分子之间通过分子内氢键作用形成二聚体,(c)为药物分子与SBA-15-NH2内表面的氨基之间相互作用。从图7中可以看出,SBA-15-N H2的孔道内壁与药物IBU分子之间的离子间相互作用较强烈,在SBA-15孔道内,药物IBU分子之间能通过氢键作用而形成二聚体,这种二聚体的存在也会在控制药物释放方面产生一定的影响。

Fig.6 FT-IR spectra of the samples图6 样品的FT-IR谱图

Fig.7 Interaction between two ibuprofensand interaction between ibuprofen and matrix图7 药物分子之间及与基质间的相互作用

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(Ed.:SGL,Z)

宋丽娟,女,1962年生,教授,博士生导师。

2007年入选“辽宁省高等学校优秀人才支持计划”,同年带头组建了“绿色化学化工与催化技术”的省教育厅创新团队并获批准,2008年被评为“辽宁省巾帼建功标兵”,2009年入选辽宁省“百千万人才工程”百人层次,2010年被授予国务院特殊津贴专家。近年来,先后负责和主要参与完成英国EPSRC基金委员会资助的项目3项,主持和完成国家级项目10项、省部级项目20项,工业技术开发项目3项。主要研究方向:新型催化材料及工艺的研发,催化及分离材料的吸附、扩散及相关动力学的研究。

Functionalized SBA-15 M aterials as Carriers fo r Adso rp tion and Controlled Drug Delivery

SUN Li-na,ZHANG Xiao-tong,CHEN Lei,ZHANG Fan,PAN M ing-xue,SONG Li-juan＊
(L iaoning Key Laboratory of Petrochem ical Engineering,L iaoning Shihua University, Fushun L iaoning 113001,P.R.China)

8 June 2010;revised 24 June 2010;accepted 30 June 2010

Mesopo rous SBA-15 materials were functionalized w ith amine groups through postsynthesis,and resulting functionalized material was investigated as matrix fo r controlled drug delivery.The structure,composition and framework of thematerial were investigated by means of X-ray diffraction(XRD),intelligent weight analyzer(IGA),transmission scanning electron microscopy(TEM),infrared spectrometer(IR),and molecular simulation software.Ibup rofen(IBU)was selected as model drug and loaded onto the unmodified and functionalized SBA-15.It was revealed that the adsorp tion capacities and release behavio rsof thismodel drug were highly dependent on the surface p ropertiesof SBA-15 materials.The release rate of IBU from SBA-15 functionalized by postsynthesis is found to be effectively controlled as compared to that from pure SBA-15 due to the ionic interaction between carboxyl groups in IBU and amine groups on the surface of SBA-15.

SBA-15;Ibup rofen;D rug delivery;Adso rp tion

TQ12

A

10.3696/j.issn.1006-396X.2010.03.001

1006-396X(2010)03-0001-05

2010-06-08

孙丽娜(1985-),女,吉林四平市,在读硕士。

国家自然基金资助项目(20976077)。

＊通讯联系人。

＊Co rresponding author.Tel.:+86-413-6860048;fax:+86-413-6860048;e-mail:lsong@lnpu.edu.cn