Ghrelinoma: 一种新的胰腺内分泌肿瘤和高ghrelin血症

朱丽明 鲁重美 陈原稼

·综述与讲座·

Ghrelinoma:一种新的胰腺内分泌肿瘤和高ghrelin血症

朱丽明 鲁重美 陈原稼

胰腺内分泌肿瘤是一类少见和罕见的肿瘤[1-5]，通常分为功能性的和无功能性的[1、3、5]。 前者主要是肿瘤过多地分泌激素导致出现特定的临床综合征，如胃泌素瘤导致卓-艾综合征(Zollinger Ellison syndrome)、血管活性肠肽瘤导致Verner-Morrison 综合征等。无功能性的胰腺内分泌肿瘤并非不过多地分泌激素，而是分泌的激素如胰多肽、神经降压肽等不会导致特殊的临床症状[5]。功能性胰腺内分泌肿瘤包括胰岛素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、血管活性肠肽瘤和生长抑素瘤等9种肿瘤。除胰岛素瘤外, 其他各种胰腺内分泌肿瘤多数为恶性[1, 2, 5-8]。

Ghrelin是1999年在大鼠胃中分离得到的由28个氨基酸组成的胃肠肽类激素[9]，尽管ghrelin加入胃肠肽类激素大家庭已经10年,但是它目前仍然是最新的胃肠激素，是目前发现的唯一的生长激素促分泌素受体的内源性配体[9-10]。 在正常生理状况下，该激素主要由胃黏膜的细胞分泌并且广泛分布于多种脏器，包括肺、胃肠道、多种内分泌腺体以及胰腺的胰岛细胞等[9-11]。 在多种内分泌和非内分泌的消化道肿瘤中也较为广泛地表达[10]。

2003年意大利首次发现了1例以分泌ghrelin为主的胰腺内分泌肿瘤[12]，从此胰腺内分泌肿瘤的家庭出现了新的成员——ghrelinoma。2004年瑞典又报告了第2例原发在胃部的ghrelinoma[13]。 2009年在欧洲神经内分泌肿瘤年会上，法国报道了3例高ghrelin血症的神经内分泌肿瘤，其中1例系胃泌素瘤，另外2例无明确的临床综合征[14-15]。 至今国际上总共报道了上述5例高ghrelin血症的神经内分泌肿瘤，其中2例确诊为ghrelinoma，而国内尚无报道。本文简要地介绍5例高ghrelin血症的神经内分泌肿瘤(含ghrelinoma)的临床病理特点, 以供国内同行了解。

世界上首例ghrelinoma的患者是女性，66 岁。 既往有高血压、糖尿病史5年，因“小肠不全阻塞”发作转诊外科。 影像学检查包括奥曲肽核素显像发现胰腺肿瘤伴有肝脏多发转移，最初认为属于无功能的胰腺内分泌肿瘤。术前检测发现空腹血浆ghrelin水平非常高，为12 000 pM[对照组空腹血浆ghrelin水平为(329±32) pM]。 患者体型肥胖，体重指数(BMI)达29.9 kg/m2。原发肿瘤位于胰腺，术中发现有淋巴转移。给予患者奥曲肽和5-FU等化疗，以及随后给予重组干扰素α-2b替代化疗，但患者于诊断后 28 个月死亡[12]。

第2例ghrelinoma患者是46 岁的男性，体型肥胖，BMI为32 kg/m2。2年前诊断为高血压，因消化道隐性出血和贫血入院。入院前3～4个月出现间断腹泻、夜间盗汗，此外再无其他任何临床症状。胃镜检查显示胃体部肿瘤，内镜下取活检并行病理检查。腹部CT发现有肝脏和淋巴结转移，生长抑素受体核素显像检查显示胃原发病灶和肝脏转移灶呈高摄取浓聚。患者空腹血浆ghrelin水平达2.1×106pg/ml，而对照组空腹血浆ghrelin水平<5000 pg/ml。诊断为胃部ghrelinoma[13]。给予卡铂、依托泊苷化疗后发现肝脏转移病灶增多，病情进展，后加用泰索帝和环磷酰胺以及铟In111标记的奥曲肽同位素放射治疗，病情没有好转。 确诊9个月后发生糖尿病和甲状腺功能减低，使用胰岛素治疗。因胃部肿瘤出现腹痛，且有消化道出血，失血性贫血，第12个月随访时腹泻加重。原发肿瘤和肝转移瘤组织的免疫组化染色均显示ghrelin阳性(图1)。 此外，肿瘤组织Ki-67 染色阳性细胞高达10%。患者于确诊后 15个月死亡[13]。

a:原发部位在胃部的ghrelinoma；b:肝转移的ghrelinoma

2009 年法国Walter等报告了3例高ghrelin血症的消化道神经内分泌肿瘤,其中1例因临床表现为较典型的卓-艾综合征并且血浆胃泌素显著升高,诊断为胃泌素瘤,另外2例无明显的临床综合征,诊断为消化道的神经内分泌肿瘤[14-15]。3例患者均有明显的食欲下降, 无肢端肥大,空腹血清ghrelin水平分别为101 966 pg/ml、63 711 pg/ml和49 028 pg/ml。与前两例ghrelinoma不同的是,这3个患者的BMI低,分别为17 kg/m2、16 kg/m2和23 kg/m2。肿瘤原发部位分别是胰腺、直肠和胆囊,确诊时肿瘤均发生了肝脏转移。病理诊断为分化良好的神经内分泌肿瘤,肿瘤组织中ghrelin免疫组化染色阳性。3例患者均接受了不同的化疗,均无疗效且病情进展，分别于确诊后的5个月、12个月和2个月死亡[14-15]。 耐人寻味的是除了胃泌素瘤之外,Walter等人仅诊断另外两例患者是高ghrelin血症的消化道神经内分泌肿瘤，而不诊断为ghrelinoma,而事实上诊断ghrelinoma的临床和病理证据已经基本具备。

归纳5例高ghrelin血症肿瘤(包括ghrelinoma)的临床病理特点主要有：[12-15](1)均位于消化系统；(2)均为高分化的神经内泌肿瘤；(3)均为恶性，伴有淋巴结转移和肝转移；(4)无特定的临床综合征；(5)肿瘤组织ghrelin免疫组化染色阳性；(6)对化疗以及奥曲肽等治疗效果不佳；(7)预后差，生存率堪比胰腺癌。诊断ghrelinoma和高ghrelin血症的神经内分泌肿瘤,最关键的临床指标是患者空腹血清或血浆中ghrelin水平的异常升高以及病理诊断为神经内分泌肿瘤。因此，临床上遇到无功能的胰腺内分泌肿瘤时, 需要考虑鉴别是否可能为ghrelinoma,需要检测患者空腹外周血浆或血清ghrelin水平。或许,以往曾诊断为无功能的胰腺内分泌肿瘤中,有少部分可能是ghrelinoma或者存在高ghrelin血症。 此外,临床中遇到消化道其他部位的神经内分泌肿瘤时也需要考虑ghrelinoma的可能性,因为这种肿瘤的原发部位不局限于胰腺。需要强调的是肿瘤组织中ghrelin免疫组化染色阳性不是诊断的主要标准,其他肿瘤的组织中,有时ghrelin染色也为阳性[10,16]。

大多数的胰腺内分泌肿瘤乃至神经内分泌肿瘤的预后较好,即使恶性肿瘤发生转移后,仍然有较高的5年生存率。然而,从目前现有的资料来看，ghrelinoma和高ghrelin血症的消化道神经内分泌肿瘤的预后极差,其原因不明。文献报道ghrelin通过多种途径能够促肿瘤细胞生长[10-11]。我们推测高ghrelin血症可能通过内分泌途径以及同时通过旁分泌和自分泌的方式促进瘤细胞快速生长,从而导致患者较快地病死。因此有必要将这种预后极差的肿瘤和其他的胰腺内分泌肿瘤鉴别,以便给予患者更为积极地治疗和密切随访。

至今世界上仅确认的2例ghrelinoma患者和3例高ghrelin血症的消化道神经内分泌肿瘤均出自欧洲[12-15],中国有着极为庞大的人口基数,理论上应该也有ghrelinoma的患者,很可能是我们还未发现这类病例。法国Walter等人回顾性地分析2007年2月至10月间72例分化良好的神经内分泌肿瘤患者，检测到3例患者血浆ghrelin异常增高[15]，比例不是很低。经过同行的努力，我们希望在不久的将来,亚洲第一例ghrelinoma能在我国发现。此外,有必要在胰腺内分泌肿瘤或消化道神经内分泌肿瘤中测定有无高ghrelin血症。因为从目前有限的资料来看，高ghrelin血症的神经内分泌肿瘤预后极差,需要我们临床医师警惕和特别关注。

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2010-03-29)

(本文编辑：吕芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2010.05.029

100730 北京，中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院消化内科

，陈原稼，Email:yuanjchen@gmail.com