高同型半胱氨酸血症与神经系统疾病关系的研究进展

李新明综述,李辉华审校

(南昌大学第一附属医院神经内科 330006)

高同型半胱氨酸血症与神经系统疾病关系的研究进展

李新明综述,李辉华△审校

(南昌大学第一附属医院神经内科 330006)

半胱氨酸;脑血管基底神经节疾病;痴呆,血管性;肌萎缩侧索硬化

由于对脑卒中后神经功能损伤、血管性痴呆、肌萎缩侧索硬化等疾病尚缺乏确实有效的治疗措施,因此预防已知的脑血管疾病、血管性痴呆(vascular dementia,VD)、肌萎缩侧索硬化(camyotrophic lateral sclerosis,A LS)的危险因素显得尤为重要。脑血管病、血管性痴呆、肌萎缩侧索硬化的患者,尤其是老年患者血浆同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)水平升高非常常见。最近研究表明,高同型半胱氨酸(hyper homocysteine,HHcy)血症是脑血管疾病的独立危险因素,同时许多证据也提示HHcy与神经系统其他疾病如VD、ALS的发生和发展存在联系。本文就 HHcy与上述疾病关系的研究进展作一综述。

1 HHcy与脑血管疾病

1969年Mccully在对遗传性HHcy血症的儿童进行尸检时发现体循环中存在广泛的动脉血栓形成及动脉粥样硬化的病理表现,并由此提出HHcy可导致动脉粥样硬化的学说。此后大量的研究发现,HHcy与脑血管疾病的发生存在关联。近期的一项研究显示HHcy是青年脑梗死和短暂性脑缺血发作患者脑缺血复发的一个独立的危险因素,是颈动脉重度狭窄血栓形成的重要危险因素[1]。

庄爱霞等[2]对405例缺血性脑血管病患者的Hcy水平与颅内外血管狭窄的相关性研究结果显示HHcy与颅内外血管狭窄程度存在密切相关性。Wright等[3]对血浆Hcy水平与MRI脑白质高信号体积的相关性进行了研究。在校正人口统计学和传统的血管危险因素后发现,Hcy水平升高与脑白质高信号体积有关,得出血浆Hcy水平升高是脑白质损害的一种危险因素。刘险峰和张国华[4]通过测定100例缺血性脑白质疏松症患者空腹总同型半胱氨酸(total homocysteine,THcy)水平,结果显示缺血性脑白质疏松症患者血浆THcy水平较正常对照组明显升高,得出血浆THcy的升高与缺血性脑白质疏松症的发生、发展有关。

目前,众多研究显示HHcy是脑血管病的危险因素,轻、中度HHcy血症大多通过补充叶酸、维生素B6、维生素 B12等制剂可以得到有效的矫正。因此,在脑卒中人群中广泛开展血浆Hcy检测,并对HHcy血症患者进行补充叶酸、B族维生素治疗可能成为临床防治脑卒中的一种新手段。

2 HHcy与VD

任何引起脑血管病的因素都有可能导致VD。中国流行病学调查显示,≥65岁人群中VD患病率,男性为1.4%,女性为1.2%,总患病率为1.3%[5]。近年来的一些研究表明,HH-cy可能是血管性认知功能障碍的独立危险因素[6]。

Wolter等[6]研究发现,HHcy与认知功能障碍之间呈正相关,且通过6个月的复合维生素的补充,可以提高认知功能评分。Sachdev[7]研究发现Hcy可损伤大脑和导致神经、精神异常,从而增加了VD的发病率。陈杭军等[8]分组比较测定36例VD患者及36例健康老年人空腹血浆Hcy及血浆胆碱酯酶的浓度,发现VD患者血浆Hcy水平升高与VD发病有关,高水平Hcy可能是VD的危险因素之一。国外有大样本流行病学研究发现,Hcy水平升高与认知功能障碍有关,表现在视空间技能、记忆、非文字记忆、信息处理速度等认知领域[9-10]。

大量研究表明HHcy是VD的危险因素,使认知功能下降。目前尚未发现降低血浆Hcy水平能够改善认知功能障碍,对于降低Hcy水平能否有效防治VD需要进一步研究。

3 HHcy与ALS

国外实验研究表明,Hcy升高可导致氧化应激及DNA损伤[11]。基础研究也表明,HHcy介导的谷氨酸的兴奋性毒性作用、钙离子超载、自由基的毒性作用、线粒体功能异常是ALS前角运动神经元损伤的重要因素[12-13]。

王敏健等[14]采用断面研究临床及肌电图检查确诊的ALS患者21例,40例健康者为对照组,检测两组受检者 Hcy、叶酸、维生素 B12水平。结果发现,ALS组 Hcy水平[(17.65±11.23)μ mol/L]显著高于对照组[(10.32±6.72)μ mol/L],ALS组叶酸水平[(9.52±2.57)ng/mL]明显低于对照组[(13.56±3.23)ng/mL],维生素B12水平两组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。得出Hcy水平升高与A LS密切相关,可能参与了ALS的病理生理过程的结论。以上研究表明Hcy水平升高与ALS存在相关性。因此,在ALS患者中广泛开展血浆Hcy检测,并对HHcy血症患者采用干预措施降低Hcy水平可能成为临床防治ALS的一种新手段。

4 HHcy血症的干预措施

4.1 采用维生素防治HHcy血症 补充叶酸、B族维生素促进Hcy的代谢,降低血浆Hcy水平。采用维生素治疗预防卒中试验,对3 680例非致残性脑梗死患者进行两年随访后发现,叶酸、维生素B6、维生素B12可以有效降低患者血浆Hcy水平,但是并未降低卒中再发率。维生素E、维生素C亦可能有一定的治疗作用,其机制可能与对抗 HHcy所造成的氧化应激有关[15]。另一项更完善、更大规模的关于维生素预防卒中的试验目前正在进行中。

4.2 利用机体内源性Hcy生物效应拮抗剂防治HHcy血症

机体本身具有强大的维持自身稳定的能力,维持自稳态的不同生物活性物质彼此间处于动态平衡的关系。蛋氨酸代谢的中间产物如S-腺苷 Hcy、Hcy、半胱氨酸、胱氨酸等,其终产物如牛磺酸、硫化氢等,以及合成的谷胱甘肽、金属硫蛋白(metallothionein,M T)等形成庞大的蛋氨酸代谢“家系”,各成员具有相对独立的生物学效应,彼此间又相互作用形成复杂的“网络”关系和动态平衡。牛磺酸是一种β-氨基酸的亚环酸类似物,近期研究发现它是广谱的细胞保护剂,能拮抗Hcy引起的血管内皮损伤而达到保护血管的作用。硫化氢亦可显著拮抗Hcy对血管组织和心肌的氧化应激性损伤,可能与硫化氢直接清除自由基的效应有关。MT是蛋氨酸代谢循环中的衍生物,外源性给予MT可呈剂量依赖性地抑制Hcy引起的血管内皮细胞损伤,可能的机制为M T作为应激蛋白,在组织损伤时高度表达,通过其重金属解毒、清除氧自由基、稳定生物膜等作用拮抗血管内皮细胞损伤。另有研究证实,M T明显抑制Hcy诱导的血管成纤维细胞增殖和胶原的合成与分泌,防治Hcy引起的血管平滑肌增殖,使血管阻力降低。

4.3 中医治疗HHcy血症 中医学认为HHcy血症病位在心、脾、胃、肾等脏腑,先天禀赋不足、后天精微物质的缺乏是其主要病因,痰癖交阻是其发病机制的关键[16]。痰浊阻滞血气的运行,则易形成血癖;血癖阻滞则使津液停蓄化而为痰。痰癖相互搏结而导致Hcy在体内蓄积,造成HHcy和类似动脉粥样硬化的病变,引发中风、冠心病等疾病。

张继东等[17]对血浆Hcy与脑梗死严重程度及中医证型关系做了进一步的研究,表明脑梗死患者血浆Hcy水平明显高于健康者,不同神经功能缺损程度之间血浆Hcy水平差异显著,且与脑梗死的严重程度一致。脑梗死各中医证型血浆Hcy水平比较,中脏腑较中经络显著升高,实证高于虚实夹杂证和虚证。从而进一步证实血浆Hcy水平与脑梗死严重性呈正相关,血瘀痰阻是导致脑梗死的病理基础。

葛根素是葛根中的异黄酮成分,临床及实验研究发现,葛根素可以降低缺血性脑卒中患者血浆Hcy水平,对抗Hcy诱导的血管内皮细胞活性下降,对Hcy损伤血管内皮细胞具有保护作用[18-19]。大蒜素具有明显的降血压、降血脂、清除氧自由基、抗血小板聚集、防治动脉粥样硬化等药理作用。新近研究还发现,大蒜素能明显降低HHcy血症大鼠血浆Hcy水平,可明显减轻Hcy对内皮细胞的损伤[20-21]。

5 展 望

目前认为HHcy是脑血管病发生和发展的一个独立危险因素,还可能是VD发病的危险因素并与ALS密切相关,因此如何防治HHcy血症显得尤为重要,希望通过对HHcy血症的治疗,能够减少和延缓心脑血管疾病的发病率和病死率。对于基因研究是一个热点,其中研究最多的是亚甲基四氢叶酸还原酶C677T多态性,认为677位C→T突变是导致Hcy升高的重要原因之一,677TT纯合子基因型与多小动脉闭塞性卒中相关,但对于亚甲基四氢叶酸还原酶基因其他位点突变,如1298A→C对血浆Hcy的作用关系,胱硫醚B合成酶、蛋氨酸合成酶、蛋氨酸合成酶还原酶、甜菜碱Hcy甲基转移酶基因多态性与心脑血管病的关系尚待进一步研究。基因治疗是一种新途径,前景良好。中医药在防治HHcy血症方面也有广阔的前景,但其机制和作用有待深入研究。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2011.04.039

A

1671-8348(2011)04-0390-03

△通讯作者,Tel:13155081826;E-mail:Huihua2009@163.com。

2010-03-11

2010-09-01)

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