普瑞巴林在带状疱疹后神经痛中的应用

李 杰，燕 玮，王晓天

带状疱疹是由水痘—带状疱疹病毒引起，以局部神经受累及其所支配的皮肤、黏膜上发生疱疹或丘疹，并伴明显神经痛为主要表现的急性疱疹性病毒性皮肤病［1］。在皮损消退后，神经痛仍然持续存在，称带状疱疹后神经痛(PHN)。30%～50%的中老年人于皮疹完全消退后，顽固性后遗神经痛可持续数月或更久。疼痛的严重程度、性质及频率因人而异，可呈针刺样、刀割样或烧灼样，轻微的接触刺激就能诱发疼痛的痛觉超敏，严重影响患者的饮食和睡眠［2］。目前认为，PHN是周围神经损伤的结果，与中枢神经系统信号处理的变化有关，即有外周机制和中枢机制同时参与［3］。

1 PHN的发病机制

PHN的发病机制可能有5点:①在外周神经系统，由于致炎物质的集聚，形成神经源性炎症，周围神经元自发放电阈值降低，轴突末端又长出轴突支芽，使得周围神经元对刺激呈超常反应，易于自发放电。Rowbotham［4］观察到，PHN患者的中枢神经系统同样受到广泛而严重的损害，不仅包括后根神经节的脱水、WaHefim退变、明显的囊性变和神经节细胞数目显著减少，而且还伴有髓鞘的粗神经纤维轴减少及胶原化。初级传入神经纤维损伤后，幸存的初级传入神经纤维与脊髓疼痛信号传递神经元形成新的连接，脊髓处于高激惹状态。②痛觉超敏皮肤伤害性感受器被选择性削弱，在PHN患者疼痛部位的皮肤表皮和真皮上层，皮神经分布密度降低，这与温度感觉功能的丧失有重要的关系，并与运动性机械痛觉超敏(轻度的运动性机械刺激却产生严重疼痛)的严重程度呈负相关［5］。③神经受损后，交感神经系统可与传入神经元形成异常耦联，交感系统的活动可进一步引发致敏伤害感受器的活动，增加痛觉和痛觉敏感。这种病理性的相互作用是通过交感神经系统末梢所释放的去甲肾上腺素和传入神经膜上新发现的受体起作用的。④伤害感受器功能亢进使中枢致敏，α、β-机械感受器具有激活中枢疼痛信号神经元的功能［6］。⑤带状疱疹并发症中有许多精神症状出现，临床资料表明［7］，25%的患者出现失眠，20%有精神痛苦，而老年人伴失眠者更多。精神治疗在PHN治疗中起着重要的作用。

2 普瑞巴林治疗PHN的机制

普瑞巴林是新型γ-氨基丁酸(GABA)受体激动剂，2003年8月由辉瑞公司在美国提出注册申请，2004年12月美国FDA批准将其用于糖尿病性外周神经痛和带状疱疹后遗神经痛，是美国和欧洲认证用于治疗这两种疾病的首个药物［8］。目前，普瑞巴林已在欧洲、加拿大、墨西哥以及美国等40多个国家获准应用于神经性疼痛［9］。

2.1 普瑞巴林的作用机制 普瑞巴林主要作用于突触前α2-δ亚单位，这是一个广泛分布在外周和中枢神经系统的电压依赖性钙离子通道，其上调在神经超敏化进程中发挥重要作用［9］。因此，普瑞巴林可以通过对α2-δ亚单位的作用抑制神经元兴奋性，在不改变正常神经功能的同时减少异位激活。表明普瑞巴林可以抑制PHN患者某些被激活兴奋的神经元，减少疼痛信号的产生。普瑞巴林与α2-δ亚单位有力结合，调节神经末梢钙离子内流，从而减少很多神经递质的释放，包括谷氨酸、去甲肾上腺素、多巴胺以及P物质［10］。抑制了肾上腺和交感神经的过度兴奋，从而减少兴奋信号传入中枢。而P物质是一种从外周到中枢神经系统传送疼痛冲动和某些痒感觉的主要化学中介物［11］，它的产生减少能有效减轻疼痛。

2.2 普瑞巴林具有治疗抑郁和调节睡眠的作用

有研究表明，普瑞巴林能增加健康志愿者慢波睡眠，还能显著增加Ⅲ～Ⅴ睡眠阶段持续的时间，同时减少夜间觉醒［12］。PHN患者经常因疼痛难以入睡，而睡眠不佳又直接影响病情的恢复导致恶性循环，普瑞巴林可以终止这种循环，通过减少疼痛产生和促进睡眠以减轻患者的痛苦。

3 普瑞巴林与药物的相互作用及不良反应

3.1 普瑞巴林与药物的相互作用 普瑞巴林不被细胞色素 P450系统代谢，因此，很少与其他药物发生相互作用。体外研究显示，PGB浓度为1 000 μmol/L时对 CYP1A2、2A6、2C9、2C19、2D6和2El或3A4无抑制作用;也不影响抗癫疒间痫药(如丙戊酸钠、苯妥英钠、拉莫三嗪、酰胺咪嗪、苯巴比妥、托吡酯)、口服避孕药、口服降糖药、利尿剂、胰岛素等的药动学［6］。本品与氧可酮同用时，其识别功能降低，运动功能损伤增强;与劳拉西泮和乙醇也有相加作用［7］。

3.2 普瑞巴林的不良反应 普瑞巴林能改变神经递质传递，可引起各种中枢神经的不良反应。大多数患者的不良反应为轻到中度，最常见的为头晕 (5.8%)、嗜睡 (2.9%)、共济失调(2.5%)［13］。此外，还有周围水肿、体重增加、头痛和口干［14］。有出现肌阵挛和男性乳房发育的报道［15］，还有在突然停用普瑞巴林后出现脑病［16］和胼胝体水肿［17］的个案报道。另一项对健康志愿者的研究表明，普瑞巴林对认知及心理活动的影响微乎其微，即其中枢神经系统不良反应很小［18］。

3.3 相关研究 Van Seventer等［13］评估了2次/d使用普瑞巴林75、150、300 mg和安慰剂的PHN患者之间疗效和安全性的差别。和安慰剂组相比，所有剂量的普瑞巴林在减少疼痛方面都有效。在治疗组中最易导致停药的不良反应是头晕、嗜睡和共济失调。Sabatowsk等［19］评估了普瑞巴林治疗PHN患者的疗效和安全性。与安慰剂组相比，接受普瑞巴林150 mg/d或300 mg/d治疗患者的平均疼痛评分显著下降。最常见的副作用是头晕、嗜睡、外周性水肿、头疼和口干。Dworkin等［20］进行了一项针对PHN的持续8周多中心、平行对照的随机双盲临床研究。普瑞巴林治疗组疼痛较安慰剂治疗组患者显著减轻。由于头晕、嗜睡等不良反应，32%的患者停止使用普瑞巴林。

总之，普瑞巴林作为神经递质调节剂在临床治疗PHN患者取得了较好的疗效，且具有较好的耐药性。因此，普瑞巴林在治疗PHN方面为临床提供了新的治疗选择，特别是对用其他治疗无效或不能耐受的患者。

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