以抗高血压药为例浅析WHO对基本药物的系统评价Δ

杨 悦，刘 璐，郭 莹，黄 哲，王淑玲，胡 欣，武志昂#（.沈阳药科大学工商管理学院，沈阳市 006，.卫生部北京医院，北京市 00780）

1977年，世界卫生组织（WHO）制定了第1版基本药物目录，并规定了基本药物的遴选原则。2000年，WHO在第9次专家委员会会议报告中正式提出对申请列入目录的药物的所有相关循证证据进行系统评价，当不能获得这些证据时，申请将被推迟或拒绝。目前，WHO基本药物的遴选需要考虑很多因素，包括疾病负担、范围以及有效性、安全性、成本效益比较的充足数据[1]。本文以抗高血压药为例，研究WHO对该类药物进行的作为药品调入和调出依据的系统评价，并与我国2009版《国家基本药物目录·基层医疗卫生机构配备使用部分》（以下简称“2009年版目录”）进行比较，旨在为我国调整基本药物目录提供参考。

1 系统评价简介

系统评价（Systematic review）是一种按照一定的纳入标准广泛收集关于某一具体临床问题的研究，对纳入的临床原始研究进行严格的质量评价，从中提取和分析数据，并进行定量合并分析或定性分析，对该问题进行系统总结的研究方法[2]。

1.1 Cochrane系统评价

Cochrane系统评价是1979年由英国著名流行病学家Ar-chie Cochrane首先提出的。目前，Cochrane系统评价主要用于评估防治、康复方面干预措施的疗效，还用于评估在特定的临床条件下针对特定的患者人群进行诊断测试的准确性[3]。1994年，《Cochrane系统评价指南》（第1版）出版，后来开发了专用软件RevMan，固定化格式并不断更新是Cochrane系统评价的特点。目前，Cochrane系统评价手册5.1.0版（Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions 5.1.0）于2011年3月在Cochrane协作网上正式出版。2011年2月，Cochrane协作网与WHO建立正式合作关系，成为WHO的决策机构——世界卫生大会的合作方，Cochrane协作网对WHO政策制定所需的循证研究将起到重要促进作用[4]。

1.2 Cochrane系统评价的基本程序

根据Cochrane系统评价手册5.1.0版[5]，系统评价的程序如下:

1.2.1 确立题目 同任何研究一样，系统评价前首先要确定研究焦点，可通过提出一系列清晰而明确的研究问题来解决。题目的确立应围绕4个要素:①研究对象；②干预措施；③研究结果的类型；④研究设计类型。随着评价者对研究问题的全面深入了解，可以对评价问题作适当的改动和改进。

1.2.2 检索和选择文献 评价员通过电子检索和手工检索相结合的方式，系统、全面地收集所有相关的文献资料。一些数据库如MeDLine和EMbase，涵盖了全世界公开发行的卫生保健和索引杂志的所有领域；由Cochrane协作网开发的对照试验注册资料库（CENTRAL）是有关临床对照试验文献最广泛的资源。为避免出版偏倚和语言偏倚，Cochrane协作网组织人员进行了广泛的手工检索，对尚未发表的文献资料及会议记录进行收集。

检索完毕后，根据事先拟定的纳入和排除标准，由2名以上评价员从收集到的所有文献中筛选出符合要求的文献，一般经过以下步骤:①初选:阅读检索出的引文信息如题目、摘要，剔除明显不合格的文献；②阅读全文:对可能合格的文献阅读全文再进行筛选，以确定纳入或排除的文献；③与作者联系:对于有疑问或有分歧的文献应与作者取得联系，获得有关信息后再决定是否纳入。

1.2.3 评价文献质量 为减少偏倚，应对入选的文献进行质量评估。评估包括三方面的内容:①外在真实性，又称适用性，即研究结果是否可以应用于研究对象以外的其他人群；②内在真实性，即研究本身的真实性，是否存在各种偏倚因素及其影响程度；③影响结果解释的研究设计特征。评价员可通过不同种类的质量量表（Quality Scale，每个条目予以评分）和列表（Checklist，不予以评分）来评价文献质量。

1.2.4 收集数据 整理纳入的文献，对具体的研究特征进行编码，按照RevMan的录入格式分为研究方法、受试对象、干预措施及研究结果等若干类，将所有数据资料输入RevMan，以进行下一步的文献结果分析和报告。

1.2.5 分析资料和报告结果 对于收集的资料，可采用定性或定量的方法进行分析，以获得相应结果。定性分析是采用描述的方式，对每个临床研究的特征进行总结；定量分析——Meta分析结果要同时采用文字描述和森林图。为方便读者理解，Cochrane系统评价要求结果的文字描述应通俗易懂，尽量避免使用过于专业化的术语，同时又要兼顾科学性；既要描述临床意义，又要描述统计学意义，还要指出证据的可靠性。

1.2.6 解释结果 对上述结果应从以下几方面进行解释:①证据的强度，即纳入研究的质量和局限性等；②结果的适用性，即系统评价结果的适用条件和适用人群；③其他与卫生决策相关的信息，如费用、当前的实际情况；④预期的利弊和干预费用之间的重要权衡。

1.2.7 更新系统评价 在系统评价发表后，定期收集新的原始资料，按照上述步骤重新进行分析、评价，及时补充新信息，使系统评价不断完善。

2 WHO对抗高血压药进行的系统评价

2000年，WHO正式启动了基本药物循证遴选，要求提供所有证据的综合意见，药品的调入和调出都要基于当前最佳的证据，并首次提出了采用系统评价的证据[6]。

WHO和国际高血压协会（ISH）于1999年共同发布了《高血压治疗临床指南》，经修订后，于2002年底正式出台。鉴于此次修订，WHO咨询委员会在2003年第11次专家委员会会议上建议对第12版基本药物示范目录中的抗高血压药进行全面评价，重点考虑《高血压治疗临床指南》的更新内容[7]。

2.1 WHO抗高血压药目录内容及修订

WHO第12版基本药物示范目录共收载了9种抗高血压药，如表1所示；对第12版目录中抗高血压药物的修订情况如表2所示。

表1 WHO第12版（2002年）示范目录的抗高血压药内容Tab 1 Antihypertensive drugs of WHO Model List（twelfth edition，2002）

2.2 WHO对目录中的抗高血压药进行的系统评价

高血压可分为原发性及继发性两大类。在绝大多数患者中，高血压的病因不明，称之为原发性高血压（primary hypertension），占高血压患者的95%以上；在不足5%患者中，血压升高是某些疾病的一种临床表现，本身有明确而独立的病因，如妊娠引发的高血压，称为继发性高血压。

2.2.1 对治疗原发性高血压的“老药”的系统评价 2003年，WHO咨询委员会于第11次专家委员会会议上对治疗原发性高血压的一些“老药”（利血平、肼屈嗪、甲基多巴）的疗效提出了质疑。对这3种药的系统评价随后展开，并在Cochrane数据库中公开，目的是检索和汇总上述3种药物在治疗高血压疗效方面及其相对于其他抗高血压药的不良反应发生率的证据。

表2 WHO对第12版（2002年）示范目录中抗高血压药物的修订内容Tab 2 Revision of antihypertensive drugs of WHO Model List（twelfth edition，2002）

以利血平[8]为例，评价小组搜索了MeDLine、EMbase、Cochrane Collaboration Central Register和Cochrane Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness等数据库，获得了超过150篇文献，包括所有用其治疗原发性高血压与安慰剂对照组或有效治疗对照组进行对比的随机对照试验。定义的主要临床指标是血压的降低、各种原因导致的死亡率、致命和非致命的心血管事件；次要临床指标是抑郁症或其他终止试验的严重不良事件的发生率。2个评审人独立选取了纳入和排除的研究文献，并通过预先设计的数据提取表格评价了研究的质量，用χ2检验评估了整个研究的异质性（Heterogeneity），通过固定效应模型和随机效应模型对结果进行分析，并通过灵敏度测试检验结果的可靠性，最终得出以下结论:利血平研究文献中缺乏报告临床结果（死亡率、中风、急性心肌梗死）的大型随机试验，缺乏报告相对有效性和安全性的大型对比试验，且对严重不良反应的报道较少。WHO专家委员会最终决定将其从目录中删除。

肼屈嗪作为一种血管扩张药，自20世纪50年代就开始用于高血压的治疗，其降压疗效毋庸置疑，且由于较低的成本被广泛用于发展中国家，但也有人对这种药物的潜在不良反应表示担心。本次审查的目的就是量化肼屈嗪的降压程度，确定其临床疗效，描述其不良反应性质及其相对于安慰剂在死亡原因、心血管不良事件（心肌梗死、中风等）等方面的影响。然而，搜索中未发现任何肼屈嗪与安慰剂进行的治疗原发性高血压的随机对照试验，因此无法得出关于其对临床结果的影响和不良反应的确切结论。最终，WHO专家委员会建议将其留在核心目录中，但是考虑到其缺乏相对有效性和安全性证据，仅限于治疗妊娠高血压，在治疗原发性高血压时不推荐。

甲基多巴作为一种中枢性降压药，自20世纪60年代开始用于高血压的治疗，同肼屈嗪一样，虽然其成本较低，但系统评价显示其对临床结果的影响并不明朗[9]。此外，WHO专家委员会认为虽然只有有限的证据支持甲基多巴对孕妇的安全有效性，但其对胎儿却是最安全的选择。因此，WHO专家委员会建议将甲基多巴保留在核心目录中，但是添加以下标注:甲基多巴只用于治疗妊娠高血压，考虑到相对于其他药物的有效性和安全性证据缺乏，在治疗原发性高血压时不推荐[10]。

2.2.2 对血管紧张素转换酶抑制剂的系统评价 依那普利和卡托普利作为第2代和第1代血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂，广泛用于抗高血压和充血性心力衰竭的治疗。早在20世纪80年代，许多大型随机临床试验均显示依那普利与卡托普利的降压效果相当，且安全性和耐受性也相似[11]。1项Cochrane评价显示，对12954个血压基线在157/101 mmHg（1 mmHg＝133.32 Pa）的原发性高血压患者进行了92项持续时间为3～12周的双盲、随机、对照试验，评价了14个不同ACE抑制剂固定剂量相对于安慰剂的降压疗效。结果显示，不同的ACE抑制剂的临床降压效果没有明显区别[12]。也有研究表明，依那普利在常规剂量下比卡托普利更能防止醛固酮的增加，反映了其在体内对血管紧张素Ⅱ生成的抑制作用更强[13]。虽然二者在疗效和安全性方面相似，但WHO专家委员会于第11次会议上建议用依那普利代替卡托普利作为此类药物的代表，因其给药过程更为便捷。

2.2.3 对钙拮抗药的系统评价 早在1995年，一项Meta分析结果显示[14]，中高剂量的短效硝苯地平会导致心肌梗死所致的死亡率的增加。1997年，美国高血压预防、诊断、评估和治疗协会第6次联合报告建议避免使用短效钙拮抗药治疗高血压和心绞痛。2003年，WHO专家委员会建议审查长效硝苯地平（LAN），以在2005年第12次专家委员会会议上决定是否对该药采取快速删除措施。由此，WHO药物流行病学研究和培训协作中心（WHO Collaborating Centre）对其进行了评价，为是否将LAN或其他可选的长效钙拮抗药纳入或删除WHO示范目录提供循证建议。

评价人员通过对计算机数据库（MeDline、Cochrane reviews）进行文献检索，寻找关于硝苯地平和其他可替代药物治疗不同类型高血压（原发性高血压、单纯收缩期高血压、高血压危象、妊娠高血压）的主要临床试验和Meta分析；对可获得的具有最常见并发症（心衰、冠心病、糖尿病、慢性肾脏疾病）的治疗证据进行了评价，对具有一般人口学特征（按年龄、种族划分）的治疗证据也进行了评价，并最终得出以下结论:①有限的研究结果显示，硝苯地平长效制剂的治疗是十分安全的，尤其与其他抗高血压药联合治疗或作为二/三线药物进行治疗。②氨氯地平被认为是截至目前经过最佳临床评价的治疗原发性高血压的二氢吡啶类钙拮抗药。研究表明，已经有3类二氢吡啶类钙拮抗药在大型临床试验中进行过评价:在Syst-Eur试验中，尼群地平在心血管终点指标上达到了较好的结果，但仅进行了安慰剂对照，且仅针对单纯收缩期高血压患者进行了试验；在HOT试验中，非洛地平显示了将舒张压降到90 mmHg的疗效，但没有与任何抗高血压药进行对比；在STOP-2试验中，没有将非洛地平与常规的抗高血压药物（利尿药或β受体阻断药）进行对比。最终ALLHAT试验显示，尽管氨氯地平相对于利尿药的心衰发病率略高，效益风险比略低，但氨氯地平在降低总死亡率和冠心病发病率上的疗效与利尿药氯噻酮相似。③有必要将长效二氢吡啶类钙拮抗药保留在基本药物目录中。因为大部分高血压患者需要2～3种药物进行联合治疗，而二氢吡啶类钙拮抗药可以与大多数抗高血压药，甚至β受体阻断药联合应用。此外，钙拮抗药对黑种人的降压效果较其他抗高血压药更为显著。

基于此项评价，专家委员会于2005年第12次会议上建议在基本药物目录中继续保留长效二氢吡啶类钙拮抗药，并将硝苯地平替换为氨氯地平，作为长效二氢吡啶类钙拮抗药的代表药。

3 与我国2009年版目录中抗高血压药物的比较

比较WHO第16版基本药物示范目录与我国2009版目录可以看出，WHO示范目录中的抗高血压药不含利血平，而我国2009版目录中包含了2种含利血平的复方药物（复方利血平和复方利血平氨苯喋啶）；而钙拮抗药类抗高血压药物，WHO第16版基本药物示范目录中纳入了疗效和安全性更优的氨氯地平，我国2009版目录纳入了尼群地平；肾素-血管紧张素系统抑制剂，WHO第16版基本药物示范目录将用药方案更简单的依那普利代替了卡托普利，而我国2009版目录同时收录了这2种药物。此外，我国目录还纳入了α受体阻断药酚妥拉明，但尚无可靠的高质量证据证实酚妥拉明的降压效果，尤其缺乏对心脑血管事件发生率和死亡率等重要临床指标的评价[15]，详见表3。由于我国尚未采用系统评价方法进行基本药物遴选，两目录差异的合理性缺乏循证证据的支持，不可一概而论。

4 结语

尽管我国不断调整基本药物遴选原则，2004年又增加了“调入从严、调出慎重、调整必须有据”的要求，但是目前我国基本药物遴选方法的科学性和客观性仍相对较差，在实际执行过程中尚未建立可以量化的、明确的、科学的指标，遴选工作还主要依靠专家经验评价，目录中部分药物的入选缺乏足够的高质量证据支撑。因此，笔者认为，我国应建立基本药物遴选调整的系统评价方法，在细化基本药物遴选原则的基础上，结合WHO基本药物遴选的系统评价方法和评价结果，将临床实践和经验与客观的科学研究证据结合起来，根据评价结果对目录进行调整，从而使我国基本药物目录的遴选和调整更具科学性和客观性。

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