WHO儿童基本药物示范目录与我国基本药物目录中儿童用药的比较研究

杨 悦，粟高超（沈阳药科大学工商管理学院，沈阳市 110016）

目前，全球每年有超过900万名5岁以下儿童死亡，其中半数以上致死的疾病和病患是能够通过使用适合患病儿童年龄、身体状况和体重的安全的儿科基本药物进行治疗的。而许多基本药物还没有适合儿童的剂型，或者在药物的有效性和安全性方面没有足够的信息[1]。2006年8月，世界卫生组织（WHO）和联合国儿童基金会（UNICEF）联合专家会议召开，审查了儿童基本药物所存在的问题，要求在《WHO基本药物示范目录》中，根据儿童用药的临床需要和疾病负担增加儿童基本药物[2]。2007年，世界卫生大会通过了WHA60.20号关于“为儿童提供更好的药物”的决议，发布了第1版《儿童基本药物示范目录》；同年，WHO发起了“量身制定儿童药物”的全世界活动，目的在于提高认识和加速行动，解决所有15岁以下儿童更方便地获取和利用安全专用药物的问题[3]。2009年，WHO发布了第2版《儿童基本药物示范目录》，目前最新版更新到2010年3月，该版共收录272个药品。

2010年，我国大陆地区14岁以下（含14岁）人口约为2.2亿人，已经占到我国总人口的16.60%[4]。UNICEF估计每年全世界有970万名儿童死亡，其中约41.5万名（占4.3%）在中国[5]。儿童正处在生长发育阶段，各方面身体条件并不能简单地认为是成人的等比例缩小，药物在其体内的吸收、分布、转化代谢和排泄均有很大的差异，各年龄段儿童的身高、体重、体表面积、组织器官、内脏功能等差别很大，其药动学和药效学过程极具特殊性[6]。正是由于这些原因，儿童被公认为弱势群体。面对如此庞大的弱势群体，到目前为止，我国尚未拥有一部专门针对儿童的基本药物目录，同时我国药品市场上也缺乏适合儿童的剂型或剂量。本文旨在通过对比我国基本药物目录中儿童用药与《WHO儿童基本药物示范目录》药物，找出我国目前基本药物中儿童用药方面的欠缺与不足，同时介绍国外针对儿童用药的相关要求，为建立适合我国儿童的基本药物目录与配套处方集提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

WHO官方网站发布的《WHO儿童基本药物示范目录》第2版（2010年3月更新英文版）（以下简称“EMLc”）[7]，《WHO儿童示范处方集》（基于《WHO儿童基本药物示范目录》第2版2009年版）（以下简称“WMFc”）[8]，我国卫生部发布的《国家基本药物目录·基层医疗卫生机构配备使用部分》（2009版）（National Essential Drug List，以下简称“NEDL（基层）”）[9]以及《国家基本药物处方集（化学药品和生物制品）》（2009年版·基层部分）（National Formulary of Essential Drug，以下简称“NFED（处方集）”）[10]。

1.2 研究方法

采用Excel表，录入两处方集和两目录的药物信息和分类信息。描述性分析两处方集的作用和项目设定，两目录药品的数量、剂型上的异同。查阅国外相关文献，阐述国外对于儿童年龄分类和儿童剂型的经验与建议。

2 结果

2.1 WMFc与NFED（处方集）比较

2.1.1 作用比较 WMFc为广大医疗卫生工作者和国家儿童药品计划提供最详尽的关于如何使用基本药物信息，其编者在编写过程中所参考的现有最佳证据均来自儿童临床研究，且这些研究得到了WHO专家委员会的评价和认定。因此，WMFc能在一定程度有效地保证儿童用药安全、有效。WMFc的另一个目标是不仅要介绍如何使用基本药物，更是要指明儿童用药的哪些方面还需要进一步进行研究。

NFED（处方集）旨在帮助基层医务人员了解和形成科学规范的用药概念，有效地服务患者，同时引导广大患者建立良好的用药习惯，促进安全合理用药。WMFc与NFED（处方集）共同的目的是保证用药的安全和有效，WHO参考权威的临床资料，科学评价资料的等级，采用循证的方法得出的方案较客观、可信度高。

2.1.2 项目比较 NFED（处方集）含有9个项目，WMFc共含有15个项目。两处方集所包含的项目比较详见表1。

表1 WMFc与NFED（处方集）所包含的项目比较Tab 1 Comparison of the items of WHO Model Formulary for Children and National Formulary

由表1可见，两处方集重合的项目有8个，需要指出的是，WMFc和NFED（处方集）中注意事项的内容是不同的。WMFc中注意事项的内容是标明药品的其他名称、不同拼法的名字或者缩写，而NFED（处方集）中的注意事项是药品可能出现的危险，哪些方面应该注意，类似于WMFc的黑框警告。NFED（处方集）独有的项目是药理学，这与NEDL（基层）分类方法相吻合，即依据临床药理学进行分类。WMFc独有的项目是ATC代码、预防措施、肾损伤、肝损伤、说明（Notes）、黑框警告、参考文献，在这些WMFc独有的项目中，ATC代码项说明了EMLc是按照解剖-治疗-化学分类的，这一分类规则在国际上使用比较广泛。预防措施项是指任何预防措施或监测要求的细节。肾损伤、肝损伤项分别指某药品可能对人体的肾、肝的损害，并给出适当建议。说明（Notes）项指的内容包括一些辅助信息，例如行政指令、患者建议、贮藏建议。黑框警告项的作用是当风险或不良反应与药物的使用有关时，需有明显的警告。参考文献项内容是列出了编写某药品处方集时所参考的文献，该项目增加了WMFc的可信度和透明度，同时也体现了WMFc的目标之一，即为了进一步的研究。

2.1.3 用法用量项目比较 WHO为了更好地为儿童提供最佳的剂型和准确的用法用量，将其划分为7个阶段:早产儿（胎龄＜38周）、正常胎龄儿（胎龄＞38周）、新生儿（出生后0～30天）、婴儿（1个月～2岁）、幼儿（2～6岁）、儿童（6～12岁）和未成年人（12～18岁），并建议不同时期儿童适合剂型[11]。WMFc的使用范围是针对12岁以下的儿童，也按照年龄对其进行了分类，再根据其分类决定药物剂量。WMFc将其分为3类:新生儿（0～28天）、婴儿（1个月～12个月）、儿童（1～12岁）。WMFc根据将药品按照儿童所处的年龄阶段不同，建议不同的剂量，提高了儿童用药的安全性和有效性。我国NFED（处方集）个别药品根据不同年龄段，建议使用不同剂量，但大部分药品没有按儿童年龄分类，使用起来仍需要按照NFED（处方集）的附录四进行年龄、体重或表面积进行折算。按年龄和体重折算剂量虽然简便易行但存在较大误差，而按体表面积折算虽然较合理但是计算复杂不简便。笔者以抗微生物药中的抗阿米巴病药及抗滴虫病药甲硝唑为例，比较分析了两处方集中用法用量项目的内容，详见表2。

2.2 EMLc与NEDL（基层）比较

2.2.1 药物比较 WHO EMLc是供12岁以下儿童使用的，我国NEDL（基层）中并未说明具体针对哪部分人群，为方便两目录比较，笔者将NFED（处方集）中注意事项和用法用量项目中涉及到儿童使用说明的药物提取出来，认为该类药品是我国NEDL（基层）中的儿童用药。经查阅NFED（处方集），符合以上要求的药品共168个药品，约占NEDL（基层）共收录的205个药品当中的81.95%，涉及的分类除免疫系统药、妇产科用药、计划生育用药外的其他21个药品类型，详见表3。我国NEDL（基层）覆盖面较广，基本涵盖了儿童日常所需药品，其中包括WHO调查的5岁以下儿童高死亡率和发病率的疾病:肺炎、腹泻、疟疾、新生儿白血病、人类免疫缺陷病毒（HIV）、维生素A缺乏、剧痛[12]。

2.2.2 以抗微生物药为例进行两目录剂型对比 我国NEDL（基层）中儿童用药共涉及270个制剂，包括21个剂型。将药品按剂型分类，统计药品品种数，发现口服常释剂型所占比例最大为44.81%，其次为注射剂37.78%，二者的总和比例高达82.59%[13]。这说明我国NEDL（基层）中口服常释剂、注射剂两大传统剂型占大多数，而拥有其他剂型的药品数量非常少，缺乏儿童适合的剂型，如混悬剂、滴耳剂、栓剂等，而在两大传统剂型中也缺乏适合儿童的剂型，尤其是口服液、刻痕片、咀嚼片等儿童常用剂型。传染病和寄生虫病是导致我国15岁以下儿童死亡的主要疾病之一[14]，我国NEDL（基层）抗微生物药中儿童用药也最多，因此笔者选取了19种NEML（基层）和EMLc均有的抗微生物药进行剂型比较，详见表4。

表2 甲硝唑（Metronidazole）在两处方集中的用法用量比较Tab 2 Comparison of dosage and usage of metronidazole between 2 formularies

表3 EMLc与NEDL（基层）中儿童用药的比较分析Tab 3 Comparison of pediatric medicines between EMLc and NEDL

由表4可见，NEML（基层）收录的这19种抗微生物药，包括的剂型有胶囊、普通片剂、分散片、肠溶衣片、注射液、注射用无菌粉末，而缺少适合儿童使用的口服液、口服粉剂、口服液用粉剂（冲剂）、混悬剂、含化片剂。其中，EMLc收录的这19种药物中含有口服液、口服粉剂或口服液用粉剂（冲剂）有11种药品，可见WHO认为口服液剂型的抗微生物药非常适合儿童使用。

3 讨论

3.1 加强NFED（处方集）中针对儿童合理用药的指导

NFEM（处方集）的使用范围是在基层，但是指导医务人员与患者合理、安全用药是不分基层与否的，无论在基层还是在大城市，对于药品使用的指导都应该是详细、科学、严谨，并且是有依据的。儿童在社会中属于弱势群体，因此尤其应加强对儿童的用药指导。主要在以下3个方面需要加强:（1）在处方集中应增设肝毒性、肾毒性等项目，这样能让使用者更明确药品毒性。（2）在对儿童药品的用法用量项目中，应按照儿童的年龄进行分类，再按照不同的分类对儿童建议不同的剂量，这样更有利于儿童的安全、合理用药。欧洲药品管理局（EMA）将不同剂型针对不同时期儿童分为5个等级[15]，可供我国参考，详见表5。（3）为提高处方集的可信度和透明性，应增设参考文献项目收录制定该药品相关信息时所参考的文献。

3.2 NEDL（基层）需增加适合儿童的剂型

表4 抗微生物药剂型比较Tab 4 Comparison of dosage form of antimicrobial agent

表5 EMA根据不同时期儿童对划分剂型等级矩阵Tab 5 Dosage form level matrix for children in different stages

续表5Continued Tab 5

目前，美国已经上市的儿童剂型有溶液剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂、混悬剂干粉、分散片、泡腾片、咀嚼片、刻痕片、微量口服粉末或颗粒等[16]。这些同样也是WHO EMLc规定的适合儿童使用的剂型，这些剂型能提高儿童用药的安全性、有效性、方便性。虽然我国NEDL（基层）中收录的儿科药品覆盖面较广，但缺乏适合儿童使用的剂型，如刻痕片、糖浆剂、混悬剂等。我国药品市场同样也缺乏适合儿童使用的剂型，市场上常见的3500多个制剂品种中，儿童药物剂型只有60多种[17]。其主要原因:一是研发能力不足，对儿童用药的研发还存在诸多阻碍；二是国内儿童专用药生产厂家很少，多数儿童药品都是制药企业附带进行少量生产；三是我国药物安全监测和报告系统资源不足，由于儿童、特别是幼儿的非语言交流往往易被误解或忽视，即使儿童发生严重药品不良反应，通常也不会通报给卫生工作者或相关部门[18]。因此，我国应首先在NEDL（基层）中有倾向性和针对性的增加儿童剂型，政策上给予企业导向，鼓励和促进企业研发和生产儿童剂型。

WHO认为理想的儿童剂型应满足以下需求:（1）最少的给药频率；（2）对生活方式影响最小；（3）使用最少的无毒性的辅料；（4）能够方便、快捷、可靠的给药；（5）口味适宜；（6）使用时能够尽可能较少的需要医护人员和照顾者管理（具有灵活性、适应性且能可靠的进行计量分配）；（7）方便运输，体积小，重量轻；（8）容易生产，对各种气候稳定；（9）可负担性；（10）具有商业利益。WHO对EMLc中收录的口服剂型、非口服剂型、注射剂还有进一步具体的要求[19]。WHO还建议，发展中国家最合适的剂型是具有灵活性的固体制剂，如片剂可以制成可分散的片剂、可用于制备液体制剂（如混悬液和溶液）。这些药物剂型可用于治疗大部分导致5岁以下儿童高死亡率的疾病（下呼吸道感染、疟疾、腹泻）[20]。儿童剂型的选择上，EMA建议通过剂型决策树来选择剂型[21]，详见图1。

4 建议

图1 儿童剂型决策树Fig 1 Decision tree of dosage form for children

我国NEML（基层）与其配套的NFED（处方集）目前还不能满足儿童的需要。WHO EMLc与WMFc是基于全球儿童的疾病负担制订，是其成员国制订适合本国使用的示范目录，不完全适合于我国国情，直接套用存在安全隐患[22]。在参照国外儿童基本药物目录经验后，应逐步建立起符合我国国情的EMLc，这不仅为了使儿童用药更安全、有效、方便，而且更是为了凸显对儿童的关注和保护，体现了保护下一代的责任。建议在遴选我国儿童基本药物时应从专家意见为基础转变为以系统评价、GRADE方法为工具的循证医学研究，遴选程序公正有序、公开透明[23]。

[1]WHO.Q&A on essential medicines for children[EB/OL].http://www.who.int/childmedicines/questions/en/index.html.2011-04-20.

[2]WHO.the selection and use of essential medicines Report of the WHO Expert Committee[R].WHO technical report series 946:6-7.

[3]WHO.Make medicines child size[R].http://www.who.int/childmedicines/en/index.html.2011-04-20

[4]国家统计局.2010年第六次全国人口普查主要数据公报（第1号）[R].http://www.stats.gov.cn/tjgb/rkpcgb/qgrkpcgb/t20110428_402722232.htm.2011-04-30.

[5]联合国儿童基金会.《2008世界儿童状况》报告[R].http://www.china.com.cn/international/txt/2008-01/25/content_9587436.htm.2011-04-30.

[6]姜东伟.儿童用药不良反应报告分析[J].中国医药指南，2010，8（3）:92.

[7]WHO.WHO Model List of Essential Medicines for Children[Z].第2版.2010.

[8]WHO.WHO Model Formulary of Children Based on the Second Model List of Essential Medicines for Children[Z].2009.

[9]卫生部.国家基本药物目录·基层医疗卫生机构配备使用部分[S].北京:中国法制出版社，2009:3-29.

[10]国家基本药物处方集编委会.国家基本药物处方集（化学药品和生物制品）[S].北京:人民卫生出版社，2009:3-514.

[11]WHO.Position paper:Paediatric age categories to be used in differentiating between listing on a medel essential medicines list for children[R].www.who.int.2011-04-25.

[12]WHO.Priority medicines for mothers and children 2011[R].http://www.who.int.2011-04-25.

[13]郑爱萍，毕芸祺，崔 旭，等.从制剂学的角度分析我国基本药物的特点[J].中国药房，2010，21（8）:686.

[14]卫生部.2009中国统计学年鉴[EB/OL].http://www.moh.gov.cn/publicfiles//business/htmlfiles/wsb/index.htm.2011-04-20.

[15]EMA.Reflection paper:formulations of choice for the paediatricpopulation[EB/OL].http://www.ema.europa.eu.2011-04-29.

[16]FDA.Pediatric Formulation[EB/OL].http://www.fda.gov，2011-04-29.

[17]王春梅.量身定制儿童药物刻不容缓[N].中国医药报，2008-12-23.

[18]汤 涵，杨 悦.完善我国基本药物制度若干政策建议[J].中国药房，2009，20（5）:321.

[19]WHO.Position paper:on preferred dosage forms to be included in a Model Essential Medicines List for Children[EB/OL].http:www.who.int.2011-04-30:1-4.

[20]WHO.The selection and use of essential medicines Report of the WHO Expert Committee[R].WHO technical report series 958:64-65.

[21]EMA.Pediatric-development[EB/OL].http://www.aapspharmaceutica.com/meetings/workshops/Arden/presentations/Pediatric-_Lum.pdf.2011-04-29.

[22]张伶俐，张 川，梁 毅，等.我国2009版基本药物目录（基层）与WHO2010版儿童基本药物示范目录比较分析[J].中国循证医学杂志，2010，10（9）:1027.

[23]戴秋萍，李延敏，杨 悦.世界卫生组织基本药物遴选程序与具体评价方法研究[J].中国药房，2011，22（8）:685.