β－七叶皂甙钠治疗急性脑梗死的疗效观察

崔 晓 李晓宾△ 董瑞国 张冠群 刘 君

1）江苏徐州市中心医院神经内科 徐州 221000 2）徐州医学院附属医院神经内科 徐州 221000

脑梗死后缺血性脑水肿是重要的继发性病理改变，与其预后密切相关。MRI对组织内含水量变化特别敏感，可以对脑组织含水量作定量分析［1］。本研究通过 MRI监测急性脑梗死患者梗死后脑含水量的动态变化，探讨β－七叶皂甙钠对缺血性脑水肿的治疗作用。

1 对象及方法

1.1 对象 选取2009－04～2010－10徐州市中心医院神经内科住院的急性脑梗死患者63例，均于发病24h内入院。所有患者随机分为2组：（1）治疗组：男17例，女16例；年龄57～79岁，平均（61.38±10.8）岁；（2）对照组：男16例，女14例；年龄58～78岁，平均（62.27±14.7）岁。均符合1995年第四届全国脑血管病学术会议修订的诊断标准，具有典型临床症状、体征，首次发病或既往发病但未遗留神经功能缺损，发病24h后行MRI证实为大脑中动脉供血区脑梗死。2组性别、年龄、高血压史、糖尿病史比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：所有入组患者均按脑梗死常规治疗原则进行治疗，抗血小板聚集及活血化瘀。如伴有颅内压升高，酌情加用甘露醇；伴高血压者及高血糖者予以控制血压、血糖。治疗组在常规治疗的基础上，加用β－七叶皂甙钠，20 mg／d，1次／d，连用10d。

1.2.2 梗死体积及水肿吸收率（△V）的测定：患者在梗死后1d、5d、14d进行 MRI扫描。在Flair序列上测量梗死体积，根据公式计算出梗死体积及梗死后14d相对于5d的△V。公式分别为：梗死体积＝各层面积之和×（层厚＋层间距）－首尾两层面积之和×1／2层间距；△V＝（梗死后5d体积－梗死后14d体积）／梗死后5d体积×100%。

1.2.3 各序列信号强度比（SIR）及SIR相对变化率（△SIR）的测定：T1WI、T2WI、Flair、DWI序列分别测量各层梗死区的平均信号强度（SI）值，并同时测量对侧相应区域的SI，计算SIR及脑梗死后14d相对于梗死后5d的，△SIR，△SIR＝（梗死后5d的SIR－梗死后14d的SIR）／梗死后5d的SIR×100%。其中T1WI的△SIR取其正数。

1.2.4 DWI序列相对表观弥散系数（rADC）的测定：MRI扫描后工作站处理合成表观弥散系数（ADC）图，测量各层梗死区及对侧相应区域的的ADC值，并计算平均rADC。

1.2.5 统计学方法：采用SPSS 13.0软件进行统计学处理，数据均以均数±标准差（）表示。各组不同时间点比较采用重复测量的方差分析，组间两两比较采用LSD法；2组间比较采用两独立样本t检验。

2 结果

2.1 2组间梗死体积及△V的比较 见表1。治疗组脑梗死后14d的梗死体积显著小于梗死后1d（P＜0.01）；梗死后14d治疗组的脑梗死体积明显小于对照组（P＜0.05）；治疗组梗死后14d相对于5d的△V（21.06±8.37）%，显著高于对照组 （15.69±7.90）%（P＜0.05）。

表1 2组间梗死体积、SIR及rADC的比较 （）

表1 2组间梗死体积、SIR及rADC的比较 （）

注：与相同时间点对照组比较，＊P＜0.05，▲P＜0.01；与治疗组1d比较，△P＜0.01

2.2 2组间各序列SIR及△SIR比较 见表1、表2。梗死后1d，治疗组及对照组T1WI序列出现略低信号的梗死灶，其信号强度值较对侧有所降低，SIR均低于100%；至5d时SIR较1d时更低；在14d时有所增高，但仍低于1d时的SIR。脑梗死后1d，T2WI、Flair及DWI序列均出现高信号梗死灶，SIR均明显高于100%，并呈逐渐增高趋势，在14d时SIR降低。梗死后1d，2组间各序列SIR差异均无统计学意义（P＞0.05）。梗死后5d及14d治疗组T1WI的SIR均显著高于对照组（均P＜0.01），T2WI及Flair序列的SIR均显著低于对照组（P＜0.05～0.01）。梗死后5d，DWI序列的SIR显著低于对照组（P＜0.01）；梗死后14d，DWI序列呈高、等、低或混杂信号灶，但SIR差异无统计学意义（P＞0.05）。T1WI、T2WI、Flair序列梗死后14d相对于5d的△SIR均显著高于对照组（均P＜0.05），DWI序列差异无统计学意义（P＞0.05）。

表2 2组治疗14d△SIR比较 （）

表2 2组治疗14d△SIR比较 （）

＊P＜0.05

2.3 2组间DWI序列rADC比较 见表1。梗死后5d，治疗组梗死区rADC显著高于对照组（P＜0.05），而梗死后1d和14d比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

缺血性脑水肿主要分为细胞毒性脑水肿、血管源性脑水肿和间质性脑水肿。脑缺血时，星形细胞、小胶质细胞及内皮细胞产生的细胞因子，如肿瘤坏死因子、血小板活化因子等，以及白细胞聚集、浸润，蛋白水解酶的作用，自由基及其他效应因子，均可导致毛细血管内皮细胞及其基底膜破坏，诱发血管源性脑水肿。Hiroaki等［2］发现，脑缺血后胶质细胞及细胞间隙多种离子浓度改变、渗透压升高激活了第一信使，继而活化了胶质细胞蛋白激酶A，使皮质水通道蛋白4（AQP4）磷酸化，增加胞膜对水的通透性，导致细胞毒性脑水肿的形成。张新宇等［3］通过在大鼠脑内注射微量肿瘤坏死因子－α（TNF－α）发现，早期就可出现脑水肿，血－脑屏障通透性显著增加，AQP4明显上调，且二者成显著正相关，提示TNF－α可通过上调AQP4的表达参与脑水肿的形成与发展。

MRI T1和T2的信号强度值可以反映脑水肿的程度，结合脑梗死体积的变化，能直观地反映脑水肿的变化。Flair序列亦称重度T2WI像，通过对脑脊液的抑制，改善病变与正常组织间的对比，对靠近脑脊液的区域如皮层、脑室旁的病变的显示大为改善。DWI是研究细胞和水分子不规则运动的成像方法。当组织中水分子的弥散运动受限，引起失相位减少，信号衰减减弱，DWI上呈现高信号强度，反之则表现为低信号。本研究结果显示，梗死后1d和5d，分别处于脑梗死急性期（6～72h）及亚急性期（3～10d）早期，DWI序列主要表现为高信号的梗死灶。这是细胞毒性脑水肿与血管源性脑水肿共同作用的结果，细胞毒性脑水肿引起弥散下降与血管源性脑水肿引起T2值升高导致的信号增强，抵消了由于血管源性脑水肿、弥散增加引起的信号强度降低。在脑梗死后14d，处于慢性期（＞10d），DWI上梗死灶信号变化较大，呈高、等、低或混杂不等的信号，部分病灶显示不明显，如在DWI序列上测量梗死体积将出现较大的误差，故本研究统一在Flair序列上测算脑梗死体积，脑梗死进入慢性期后，神经细胞大量溶解导致限制性扩散减少，弥散增加，血管源性脑水肿导致的T2值升高的影响已逐渐抵消不了弥散增加引起的信号强度的下降，此期信号强度变化并不能反应脑内病灶实际含水量的变化。MRI常用表观扩散系数（ADC值）来描述在活体扩散成像上观察到的表观作用，由于活体组织的ADC值受细胞内外水的黏滞度、细胞膜通透性等因素影响［4］，因此本研究采用rADC值来评价病变状态，因rADC值可使ADC值标准化，可部分消除绝对ADC值的个体差异［5］。

β－七叶皂甙钠是从中国药典记载的中药娑罗子的干燥成熟果实中提取的三萜皂甙的钠盐，目前认为，β－七叶皂甙钠作用机制主要有以下几方面：（1）促进肾上腺皮质醇分泌，影响前列腺素代谢而发挥抗渗出、消肿胀作用；（2）对抗炎症介质；（3）稳定细胞膜，恢复毛细血管通透性；（4）清除自由基。赵薛旭等［6］实验发现，经β－七叶皂甙钠干预治疗后，大鼠脑缺血区NF－Кb、ICAM－1蛋白表达显著减少，推测β－七叶皂甙钠可能通过刺激机体血液中肾上腺皮质激素浓度的升高抑制炎性细胞因子的表达。李晓宾等［7］研究发现，β－七叶皂甙钠能明显减轻大鼠脑出血后脑水肿及AQP4的表达，提示β－七叶皂甙钠可能抑制AQP4的表达而减轻脑水肿。周秀丽等［8］实验发现，β－七叶皂甙钠可明显减少血肿周围TNF－α的表达并减少神经细胞的凋亡。本研究显示，在脑梗死后1d，治疗组与对照组的脑梗死体积、各序列梗死区的SIR、rADC相比，差异均无统计学意义（P＞0.05）；而脑梗死后5d，MRI的信号强度为细胞毒性脑水肿与血管源性脑水肿共同作用的结果，治疗组T2WI、Flair、DWI序列的SIR显著低于对照组，T1WI序列的SIR、rADC显著高于对照组，推测β－七叶皂甙钠对细胞毒性及血管源性脑水肿均可能有抑制作用。在脑梗死后14d，治疗组的梗死体积、T2WI、Flair序列的SIR显著低于对照组，T1WI的SIR显著高于对照组，T1WI、T2WI、Flair序列的△SIR、水肿吸收率均显著高于对照组，说明β－七叶皂甙钠对缺血性脑水肿有较持久的抑制作用，而DWI序列的SIR、△SIR以及rADC 2组比较差异无统计学意义（P＞0.05），考虑此期血源性脑水肿已逐渐占据主要地位，DWI序列的信号已不能反映细胞毒性脑水肿的实际情况。根据本研究结果，我们推测β－七叶皂甙钠可能通过抑制脑组织NF－κB活性，下调ICAM－1蛋白表达，抑制TNF－α的分泌，降低TNF－α蛋白的表达，从而降低胶质细胞AQP4的表达，减少经胶质细胞膜进入细胞内的水含量，抑制细胞毒性脑水肿，保护星形胶质细胞的功能，保护其对血管内皮细胞分化的调控功能，加强内皮细胞的紧密连接，保护血－脑屏障，减少经破坏的血－脑屏障进入脑组织细胞间隙的大分子物质及水分，抑制血管源性脑水肿。

［1］李晓宾，李传玲，董瑞国，等 .实验性出血性脑水肿水通道蛋白4表达与MRI变化的相关性研究［J］.中华神经医学杂志，2010，9：996.

［2］Hiroaki Y，Tani K，Kamegawa A，et al.Implications of the aquaporin－4structure on array formation and cell adhesion［J］.J Mol Biol，2006，355：628.

［3］张新宇，孙小川 .肿瘤坏死因子仪诱发脑水肿的机制［J］.重庆医科大学学报，2008，33：432.

［4］Lovblad KO，Laubach HJ，Barid AE，et a1.Clinical experience with diffusion－weighted MR in patients with acute stroke［J］.AJNR，2002，19：1061.

［5］韩鸿宾，谢敬霞.MR扩散与灌注成像在脑缺血诊断中的运用［J］.中华放射学杂志，2004，32：364.

［6］赵薛旭，孙国兵，李作汉.β－七叶皂甙钠对大鼠局灶性脑缺血再灌注后 NF－Кb、ICAM－1、VCAM－1表达的影响［J］.中风与神经疾病杂志，2007，24：540.

［7］李晓宾，鹿寒冰，董瑞国，等.β－七叶皂甙钠对实验性脑出血后AQP4表达及脑水肿的影响［J］.神经疾病与精神卫生杂志，2009，9：217.

［8］周秀丽，曾光伟，李士坤.β－七叶皂甙钠对脑出血大鼠的神经保护作用［J］.中国实用神经疾病杂志，2008，11（4）：27.