麻醉药临床研究与应用新进展

于布为，薛庆生（上海交通大学医学院附属瑞金医院麻醉科，上海市 200025）

自1846年10月16日Morton医师在美国麻省总院公开展示乙醚全身麻醉技术以来，现代麻醉学已走过了164个春秋。经过不断发展，当代麻醉学科除承担临床麻醉、疼痛诊疗、重症监护、急救复苏等繁重的临床工作外，更积极参与并领导新型围术期医学的建立和发展。在当代综合性医院中，麻醉科主导着“舒适医学”的发展，在保障医疗安全、提高医院工作效率、协调各科关系方面都逐步处于中心地位，发挥着关键作用，也越来越受到社会的关注。

麻醉药作为麻醉学科的基石，在提高药物临床效应、降低不良反应、满足临床安全舒适需求等方面不断推陈出新。尤其是近10多年来，各种新型麻醉药已应用于临床，或正处于临床前的验证阶段，动物实验获得了令人欣喜的成果。了解这方面的发展成就，将有助于把握学科发展前沿、扩展专业视野、培养药物创新理念。本文拟结合我国医药行业的发展创新实践，介绍一些具有里程碑意义的新型麻醉药。

1 异丙酚及其剂型创新

异丙酚于1977年研发成功，并于20世纪80年代后期进入市场，目前已成为使用最为广泛的静脉麻醉药。它具有起效快、麻醉效果确切、作用消失快等多种药动学和药效学优点。但它也存在缺陷，由于异丙酚不溶于水，目前临床使用的剂型都是以脂肪乳剂作为溶剂。脂肪乳剂可滋生细菌，药物易被污染，使用后可导致术后感染。且异丙酚乳剂长期使用会造成血脂升高，增加肝脏负担，甚至诱发胰腺炎，即所谓异丙酚输注综合征。因此，目前针对异丙酚的药物创新集中在以下3个方面：（1）脂肪乳剂的比例和结构；（2）水溶性异丙酚的研发；（3）异丙酚前体药[1，2]。

1.1 脂肪乳剂的比例和结构

这方面主要是脂肪乳剂的浓度和中、长链脂肪酸比例。浓度上有使用10%、2%、1%脂肪乳剂者，它们在药动学、药效学方面差异不显著。混合有中链和长链脂肪酸的新型异丙酚，虽然较传统的长链脂肪酸异丙酚在静脉注射痛方面有所改进，但是仍有较高的发生率，甚至效果还不及注射时混合少量利多卡因更为有效[3]。

1.2 水溶性异丙酚

水溶性异丙酚的种类很多，部分已在一些国家用于临床。其中采用新型包裹技术研发的具有纳米性质的剂型药物也许更有临床价值。

Cleofol®，由印度研发并已用于临床。该药是为那些需要“植物性麻醉”的素食主义者提供的。虽然它被认为是一种“洁净”的水溶性药物，但是该药的制造商一直还没有公开其溶剂成分。该药已获得美国专利。然而，随着使用人群的增加，临床和科研均发现，和传统脂溶性异丙酚相比，Cleofol®具有较高的注射痛发生率（Dubey等证实其发生率为89%，而中链脂肪酸异丙酚仅为40%）[4]；也有报道称，其可腐蚀给药的三通的阀芯，造成药物泄漏[5]。

Aquafol™，由韩国研发。其溶剂为10%纯化泊洛沙姆188（Poloxamer 188，PP188）和0.7%聚乙二醇660羟基硬脂酸脂。泊洛沙姆是一种由中部疏水的聚氧丙烯和链侧面连接两段亲水聚氧多烯而构成的非离子型三嵌段共聚物。作为一种表面活性物质，可增加疏水性物质的水溶性。PP188在韩国也被用于镰刀型细胞贫血病的治疗。在2010年发表的一项包括288例患者的临床研究发现，Aquafol™和得普利麻（1%脂溶性异丙酚）的药动学和药效学相似，但在注射痛的发生频率和程度上，Aquafol™更加明显。由于PP188具有过敏反应和影响肾功能的不良作用，因此Aquafol™的临床使用价值还需深入探讨[6]。

聚合胶束异丙酚（Propofol-PM），是由亲水性的聚合物聚乙烯吡咯烷酮（PVP）和亲脂性的聚丙交脂（Polylactide，PLA）组成的两亲性聚合胶束包裹异丙酚，形成直径为30～40 nm的胶束，并制成固态的注射用灭菌粉末。该物质易溶于水，形成透明的水溶性异丙酚，具有纳米级药物的优势（见图1）。该药目前还处于临床前的基础研究阶段，通过大鼠研究证实，Propofol-PM与得普利麻的药动学相似，并且在大鼠的意识消失、清醒、翻正反射恢复等方面二者均无差异，这方面的结果还需大动物和人类的试验进一步证实[7，8]。

1.3 异丙酚前体药——Fospropofol

该药是一种二钠盐化合物，在异丙酚苯环结构的C1端加上1个甲基磷酸，使其具有水溶性。Fospropofol进入人体后，被碱性磷酸酶转化为异丙酚、甲醛和磷酸，甲醛脱氢成为甲酸，后者在四氢叶酸作用下转化为水和CO2。当机体严重缺乏四氢叶酸时，甲酸可能破坏呼吸链，增加乳酸水平，导致细胞酸中毒。1.86mg的Fospropofol在体内转化为1mg的异丙酚，它能够在静脉注射后数分钟转化成异丙酚。和异丙酚相比，其起效时间和消除时间都较长，对循环和呼吸系统的影响较小，且不会发生注射痛。Fospropofol已被美国食品与药物管理局（FDA）批准用于检查和治疗的镇静催眠术，使用者必须是接受过全身麻醉培训，且不参加检查治疗操作的人员。已发表的许多文献都是将Fospropofol用于胃肠镜和气管纤支镜检查治疗的镇静术[9]。

2 静脉注射用乳化吸入麻醉药

挥发性吸入麻醉药静脉化的研究已有40多年历史。这是由于研究发现这些静脉注射的吸入麻醉药同异丙酚一样具有起效快、消退快的特点，同时对循环系统影响小，安全性相似，而且它们具有明显的组织脏器保护功能。静脉注射吸入麻醉药较传统的挥发性吸入麻醉药在发挥麻醉维持和脏器保护作用时的剂量要明显减少，同时也避免了后者污染环境的缺陷。此外，吸入麻醉依靠患者肺功能发挥作用，且需专用挥发罐和浓度监测等复杂装置等[10]。虽然有关吸入麻醉药乳化方面的进展还只停留在动物实验阶段，但是基础研究结果已经提示它们今后可能发挥的临床价值。四川大学华西医院刘进教授及其科研团队做了很多这方面的工作，在国内、外均处于领先水平。

图1 Propofol-PM和得普利麻的剂型示意图a.Propofol-PM注射用灭菌粉末；b.Propofol-PM水溶液；c.得普利麻Fig 1 Dosage form diagram of Propofol-PM and diprivan a.Propofol-PM freeze-dried powder；b.Propofol-PM solution；c.diprivan

2.1 乳化异氟醚

早在30多年前，Biber等就将氟烷乳化，并发现其静脉注射能够用于实验动物麻醉。随后，Eger等将脂肪乳剂和异氟醚混匀，发现这种乳化异氟醚静脉注射对于小鼠的治疗指数（半数致死量/半数有效量）是3.2[11]。刘进等将30%的脂肪乳剂与异氟醚混匀，制成低于饱和剂量的3.1%和6%乳化异氟醚，其在大鼠的治疗指数为3.2，与Eger等的研究结果相似[12]；在随后的动物研究中进一步证实，乳化异氟醚不仅对心肌缺血有保护效应，而且对肝脏和肺组织缺血同样有保护作用[13，14]。乳化异氟醚能用于局部静脉麻醉，并且通过主动脉给药，证实异氟醚的制动效应主要作用在脊髓而非大脑[15]。乳化异氟醚还能经硬膜外腔注射，产生区域阻滞效应[16]。随着研究的深入，这种乳化异氟醚静脉注射制剂在临床上对器官缺血保护和局部静脉麻醉等方面可能具有一定的应用前景。

2.2 乳化七氟醚

七氟醚同样对多种器官缺血具有保护效应，因此有学者也将其乳化。但是和过去不同的是，他们没有采用脂肪乳剂，而是用添加全氟溴烷和氟化聚合物构成的混合脂溶性物质来乳化七氟醚，得到达20%高溶解度的注射用七氟醚。这明显高于以往报道的挥发性吸入麻醉药在脂肪乳剂中的溶解度（异氟醚在30%脂肪乳剂中的饱和溶解度约为8%），但是这种新型乳化七氟醚对大鼠的治疗指数为2.6，和以往脂肪乳剂乳化的吸入麻醉药数值接近[17]。这种新型乳化制剂技术对将来静脉注射挥发性吸入麻醉药的临床应用提供了新的方向。

3 新型吸入麻醉药——氙气

氙气（Xenon）是地球大气层中的一种惰性气体，无色、无臭、无味。其在大气中的含量非常低（0.087 5×10－6）。氙气在希腊语中的意思是“陌生者”，但是其在临床麻醉中并不是一个新手，当初在预防潜水病时就曾用氙气代替氦气，而发现其有麻醉效应。氙气作为麻醉气体使用已有近60年历史（1951年起），但是到目前为止，临床使用氙气作为麻醉剂的只有德国和俄罗斯。这是因为氙气的制备成本非常高，作为一种稀有气体，它需要从液态的空气中分离获得。目前1 L氙气的平均价格是10美元，这是笑气（N2O）价格的2 000倍。即便是使用低流量麻醉系统，高昂的价格也限制了氙气的广泛使用。

氙气是一种近乎理想的吸入麻醉药，其血气分配系数最低（0.12），因此麻醉诱导和恢复也最快。它不参与机体代谢，因此也没有氟烷、七氟醚等药可能产生肝、肾毒性的顾虑。氙气不影响心肌收缩，对于血压和血管张力均无影响，即便对严重的心脏疾病患者也是一样。因此其在心脏疾病患者麻醉中更是首选。和其他氟类吸入麻醉药不同的是，氙气在降低呼吸频率的同时，能够增加潮气量，因此极少影响分钟通气量。由于氙气较空气的密度高、质量大，因此气道阻力会有所增加。由于氙气麻醉时要使用低流量麻醉，此时，进行吸入气体浓度监测非常必要，但是因为氙气较空气重，传统的气体分析监测方法并不适用于氙气[18]。

氙气也是唯一一种无温室效应的麻醉气体。氙气的麻醉机制被认为是对中枢N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体阻滞效应所致。正因为具有这种明确的效应机制，因此氙气目前被更多地用于脏器缺血保护中，尤其是对于脑和脊髓的缺血缺氧性损伤的保护。Luo等[19]发现，氙气对于新生神经细胞的缺血缺氧性损伤的保护作用非常明显；但也有研究[20]发现，氙气和其他吸入麻醉药一样也能够促进发育期神经细胞凋亡，即具有神经毒性作用。有趣的是，当同时使用经动物实验证实具有神经毒性作用的氙气和异氟醚时，发现氙气可以降低异氟醚的神经毒性作用。这些研究提示，氙气同时具有神经毒性和神经保护作用，只是实验环境和条件的差别而已[20]。

4 新型肌松药拮抗药——Sugammadex

20世纪中叶，筒箭毒和琥珀胆碱（司可林）作为肌肉松弛药（简称“肌松药”）被用于临床，开创了现代麻醉学的新时代，从此建立并推广了平衡麻醉的概念，既保障了患者安全，又满足了手术需要。但司可林的先天性不足（过敏反应、恶性高热、二相阻滞等）和非去极化肌松药的残留肌松所导致的副作用，使得近年来肌松药的临床使用有倒退之势。随着Sugammadex这种具有里程碑意义药物的诞生，使得临床肌松药的使用更加游刃有余。更为重要的是，它直接促进了现今许多传统理念和保守习惯的更新变革[21]。

Sugammadex是一种γ-环糊精，是由8个吡喃葡萄糖构成的环状结构，其外缘亲水而内腔疏水，结合适当的客体，形成主客体包裹物。Sugammadex只螯合甾体类非去极化肌松药罗库溴铵和维库溴铵（见图2）。

图2 Sugamm adex结构图和其与罗库溴铵结合示意图A.Sugammadex拓扑结构；B.Sugammadex；C.罗库溴铵；D.Sugammadex与罗库溴铵1∶1结合的结构Fig 2 Diagram sof the structure of Sugammadex and combination of Sugammadexw ith rocuronium A.Sugammadex topological structure；B.Sugammadex；C.rocuronium；D.combination of Sugammadex and rocuronium in the ratio of 1∶1

Sugammadex按1∶1的比例结合血中游离罗库溴铵，使得血中肌松药浓度迅速降低，神经肌肉接头处的罗库溴铵脱离乙酰胆碱受体，从而达到肌松恢复的效果。Sugammadex和罗库溴铵结合后很难分离。Sugammadex分布在细胞外液，不与血浆蛋白和红细胞结合，消除半衰期短（1.8 h），分布容积小（8.9 L），绝大部分（＞90%）在给药后24 h从尿液排出体外，肾功能损伤患者的排出时间会延长，因此不推荐用于严重肾功能受损者。其临床使用剂量范围在1～16mg·kg－1。目前没有资料提示Sugammadex能被机体代谢。Sugammadex结合罗库溴铵的能力是维库溴铵的2.5倍，但是它们在结合后都同样不能分离。

Sugammadex能够恢复由这2种甾体类肌松药产生的各种深度的临床肌松效应。临床研究通常考察以下3种：（1）中度阻滞（肌松程度维持在4个成串刺激（TOF）中的T2水平）：Sugammadex（2mg·kg－1）静脉注射后平均1.3min就可使TOF恢复至0.9，而新斯的明（50 μg·kg－1）拮抗使TOF恢复至0.9的平均时间是17.6m in。（2）深度阻滞（强直刺激后计数（PTC）在1～2个）：Sugammadex（4mg·kg－1）静脉注射后1.6～2.3min就能够使TOF恢复到0.9，而新斯的明（70 μg·kg－1）拮抗使TOF恢复至0.9的时间平均是49min。（3）补救逆转（肌松药使用后3m in要求肌张力立即恢复）：该情况多发生在困难气道（插管困难和通气困难时），罗库溴铵使用3m in后静脉注射Sugammadex（16mg·kg－1），能在6.2min恢复自主呼吸，而使用1mg·kg－1司可林的自然恢复时间是10.9m in。临床单次注射Sugammadex时需在10 s内快速完成。

Sugammadex对于老人和小儿的肌松拮抗效应与成年人并无明显差别。＞75岁的老年人，Sugammadex（2mg·kg－1）静脉注射后TOF恢复至0.9的时间略长，为3.6m in；小儿的研究结果只是在2岁以上的人群中获得。目前的研究都没有发现Sugammadex较对照组（生理盐水或新斯的明）患者出现更为严重的不良反应。

Sugammadex使用后24 h内不能再次使用罗库溴铵或维库溴铵，若需再次肌松，可使用阿曲库胺等非甾体类肌松药。

Sugammadex已在欧盟等多个国家上市并应用于临床。在美国，由于出现了疑似相关的过敏反应，因此还没有获得FDA批准[22，23]。其在中国的注册前临床试验已部分完成。

Sugammadex的问世，改变了过去教科书规定的必须使用司可林所遇到的临床尴尬，也消除了传统新斯的明拮抗所带来的不良反应，增加了麻醉医师在提供深度肌松满足手术需要时的信心，它更适合当代麻醉安全性与舒适化的要求，尤其是门诊手术、短小手术，以及插管困难和通气困难的麻醉诱导。

Sugammadex也存在一些不足，由于它问世不久，临床使用人群尚有限，副作用和对于特殊人群（如神经肌肉退行性疾病患者）的不良反应还有待观察。其对于深度肌松的逆转效应，使得临床更需要严密监测这类患者的麻醉和镇痛程度，因为深度肌松可能会掩盖麻醉和镇痛药使用的不足。此外，其价格因素也会促使临床更多地考虑其费用-效应比。

5 更他氯铵、新型苄异喹啉类肌松药及其拮抗药

更他氯铵（Gantacurium或AV430）是一种用于取代司可林的非去极化肌松药，它是一种非对称的混合盐α-氯延胡索酸酯。志愿者试验证实，其1个ED95剂量静脉注射2.1min后阻滞程度达到90%，肌松维持4.7～10.1min，但在剂量增加后会有组胺释放的不良反应。

AV002是一种中等时效的新型苄异喹啉衍生物，为非去极化肌松药，它是非卤代、对称、苄异喹啉延胡索酸盐二酯。目前还处于动物实验阶段。已有的研究发现，其对自主神经系统的安全性较高，尚未发现支气管收缩作用。

L-半胱氨酸是上述2种肌松药的新型逆转药，能够逆转它们的肌松效应，尤其是逆转中时效的AV002效应，可能是今后又一种有实用价值的肌松拮抗药[24]。

6 其他药

近年来在镇静催眠药的研发方面也取得了一些进展，尤其是通过对咪唑安定、异丙酚和依托咪酯药的结构改造，对原来药物产生副作用的侧链进行修饰，形成了一些新型药物，其作用机制更加清晰、副作用更小。

CNS7056是一种新型的水解酯酶苯二氮，志愿者研究证实其具有优异的镇静催眠效果。

JM-1232是一种针对γ-氨基丁酸A（GABAA）受体苯二氮位点的异吲哚啉衍生物，志愿者试验证实其镇静催眠的起效和失效时间都明显优于咪唑安定。

甲基甲烷硫代磺酸依托咪酯（Methanethiosulphate-etomidate）、甲氧羟基依托咪酯（Methoxycarbonyl-etomidate）和Carboetomidate是依托咪酯结构衍生物，通过改造降低了依托咪酯对于肾上腺皮质功能抑制的不良反应。

PF0713在结构上和异丙酚非常相似，是GABAA受体激动药，和异丙酚一样为脂溶性药，能产生麻醉效应，但没有注射痛[25]。

7 展望

以上介绍的新型麻醉药有些正在临床使用，有些已完成了前期基础研究，正准备进入临床。它们真正的应用价值还需接受实践的验证。以后的研究会侧重于扩大人群的不良反应观察和药物的费用效应分析。应该指出的是，随着更多的新型短效麻醉药的使用，尤其是镇静催眠类药的使用，临床麻醉更应该强调麻醉监测的重要性，这也是今后开展机器人辅助麻醉的必然趋势。

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