肾上腺脊髓神经病1例报告

邓淑敏，何志义， 李 蕾，刘 芳

肾上腺脊髓神经病(adrenomyeloneuropathy，AMN)是X-连锁肾上腺脑白质营养不良(adrenoleukodystrophy，X-ALD)的特殊变异类型，多在成年后发病，故又被称为成人型肾上腺脑白质营养不良。现将我院神经内科收治的1例病例报道如下。

1 临床资料

患者，男性，30岁。因双下肢无力3年、加重3d入院。患者入院3年前右肾脏及输尿管畸形矫形手术后自觉双下肢无力，表现为走路缓慢，下蹲后起立困难，有时自觉腿“抽筋”，曾于当地医院打封闭针治疗，每次治疗后症状可好转，仅能维持4d左右。入院前3d患者自觉双下肢无力加重，走路易跌倒，伴有尿频，大便正常，为进一步诊治入院。既往乙肝病毒携带者，3年前行右肾脏及输尿管畸形手术。其母亲因肝脏病去世。其弟弟因肾上腺脑白质营养不良于9岁死亡。其一表弟目前诊断为脑白质营养不良，已卧床不起。入院查体:T36.3℃，P76 次/分，R18 次/分，Bp130/70mmHg，皮肤发黑，头发略显稀少。心肺查体无异常。腹部可见手术疤痕，伴色素沉着明显。神志清楚，智力正常。双侧瞳孔等大、等圆，直径3.0mm，光反射存在，眼球各向活动可，无眼震。双侧鼻唇沟对称，伸舌居中。牙龈及舌色素明显沉着。双上肢肌力Ⅴ级，双下肢肌力Ⅳ+，四肢腱反射亢进，双侧Babinski征阳性，双侧Hoffman征阳性。痉挛步态。浅感觉未见明显异常，双下肢振动觉正常，指鼻试验稳准。实验室检查:血浆促肾上腺皮质激素:＞1250.00pg/mml(8:00)、＞1 250.00 pg/mml(15:00)、854.00pg/mml(24:00);血浆皮质醇124.00 nmol/L(8:00)，＞174.00nmol/L(15:00)、139.00nmol/L(24:00)。乙肝表面抗原＞250IU/ml。血、尿常规、肝功、肾功、血脂、心肌酶、甲功及甲状腺抗体、贫血系列均正常。脑脊液压力、常规及生化化验均正常。辅助检查:头部MRI:双侧丘脑、内囊后肢、大脑脚长T1、T2信号(见图1)。颈椎MRI:未见确切异常。肌电图:右尺神经、右胫神经、右腓总神经运动神经、感觉神经传导速度减慢。腹部超声:右肾囊性变，膀胱壁局部欠光滑。肾上腺增强CT:未见异常。入院后予以弥可保营养神经对症治疗，患者无好转出院。

2 讨论

肾上腺脊髓神经病是Budka等［1］于1976年首次报道，属于X-连锁肾上腺脑白质营养不良的一种变异型，主要表现为是成年起病的进行性双下肢痉挛性瘫痪，并伴有感觉及括约肌功能障碍。肾上腺脊髓神经病与X-连锁肾上腺脑白质营养不良均是过氧化物酶体病的一种，由于过氧化物酶体β氧化障碍，导致极长链脂肪酸(VLCFA)在组织及体液内聚集，从而影响神经系统、肾上腺皮质及睾丸的疾病。目前X-连锁肾上腺脑白质营养不良患病率美国大约是1∶17000［2］，而法国大约是 1∶20000［3］。

图1 双侧内囊对称性T2高信号

X-连锁肾上腺脑白质营养不良是由ABCDl基因突变所致，该基因定位于Xq28，DNA全长约26kb，编码1个含745个氨基酸残基的蛋白质，称为 ABCDl蛋白，又称 ALDP。ALDP为过氧化物酶体转运蛋白，参与将极长链脂肪酸乙酰辅酶A合成酶转运至过氧化物酶体内对VLCFA进行代谢。ABCDl基因突变时，血液中VLCFA水平增高，主要是二十六烷酸及二十四烷酸增高，其在中枢和外周髓鞘磷脂、肾上腺皮质和睾丸等处堆积，引起相应部位发生病理改变和功能障碍。现已有超过1000个突变被发现，最常见的为错义突变和移码突变，另外还有无义突变、框内缺失或框内插入等(X-linked Adrenoleukodystrophy Database:http://www.x-ald.nl)。同一个基因突变可以引起不同的表型，原因尚不明确，可能与修饰基因或者环境因素相关。

Moser［3］根据临床表现将肾上腺脑白质营养不良分为7个类型:(1)儿童脑型;(2)青春期脑型;(3)成人脑型;(4)AMN型;(5)Addison型;(6)橄榄脑桥小脑型;(7)无症状型。其中AMN最多见，占40% ～60%;其次为儿童脑型，占31%～35%。但国内报道并不多见。在同一个家族内的男性患者可以表现为几种不同的表现型。

肾上腺脊髓神经病多在20岁以后起病，临床表现多样，主要包括:(1)脊髓受损表现:逐渐进展的双下肢无力僵硬、肌张力增高、括约肌功能障碍、深感觉障碍引起共济失调;(2)周围神经病变，表现四肢远端感觉障碍、腓神经麻痹;(3)70%患者存在肾上腺皮质功能不全及其相应症状，如:全身皮肤变黑等，可有不同程度的性功能障碍;(4)累及脑都者可有癫痫、视力减退、听力减退、性格改变等。20%的肾上腺脑白质营养不良女性携带者可出现肾上腺脊髓神经病症状，起病较典型AMN晚，肾上腺皮质功能不全罕见。AMN还可再进一步分为单纯AMN、AMN-脑型。大约有30% ～40%男性AMN患者为AMN-脑型。而国内报道的病例均以双下肢痉挛性瘫痪同时伴有周围神经症状为主要特点［4，5］。本文所报道的病例主要脊髓受累的症状及体征，同时合并有肾上腺功能不全。

影像学上该病并无特异性表现，Kumar等［6］结合临床表现及MRI将成人发病的AMN分为:(1)单纯AMN型，患者表现为缓慢进展的痉挛性瘫痪，膀胱功能障碍及性功能障碍，胸椎MRI表现为胸髓萎缩而头部MRI未见异常。(2)AMN伴长束受累型，患者为缓慢进展的痉挛性截瘫，皮质脊髓束脱髓鞘的表现。MRI除胸髓萎缩外，头部MRI还有皮质脊髓束、脊髓丘脑束、视觉传导通路及听觉传导通路的脱髓鞘改变。(3)AMN伴脑叶受累，即脊髓症状在疾病后期进展迅速，经常伴有痴呆症状(脑白质受累的症状)，MRI除上述表现外还伴有严重的脑叶白质脱髓鞘表现。而在常规头部MRI未见异常的单纯性AMN患者中弥散张量成像(DTI)可以发现内囊区皮质脊髓束的轴突病变［7］。文中报道的该例患者，头部MRI主要为皮质脊髓束的长T1长T2表现。而该影像表现并非特异，在运动神经元病患者中也可以有这种表现。因此临床上遇到头部MRI表现为锥体束走行区域异常信号时我们应该想到该病的可能，注意询问家族史，如怀疑该病应进行相关的辅助检查。

血浆和组织中VLCFA异常增高是AMN的特征性改变，测定血液中VLCFA的含量是目前主要的诊断方法，主要是测定血浆中的二十六烷酸(C26)浓度、C24/C22以及C26/C22的比值。一般而言，VLCFA升高的水平与临床严重程度无关。VLCFA检测还可以发现和诊断无症状者，进一步可进行基因诊断。而本例患者未能行极长链脂肪酸测定，我们结合患者的脊髓受累及周围神经受累的症状，且有明确的家族史，因此拟诊断为该疾病。

本病目前尚无特效的治疗方法。对于肾上腺皮质功能不全的患者要给与糖皮质激素替代治疗。服用洛伦佐油(lorenzo’s oil，甘油三油酸酯和三芥酸甘油酯4∶1的混合物)治疗后，血液中VLCFA的水平能降低甚至正常，但已发生的各种神经系统症状难以纠正，目前认为可用于早期无症状AMN的预防。有学者提出通过骨髓或脐血干细胞移植重建酶活性，改善临床症状。骨髓移植被证实能延缓或阻止疾病的进展，主要适用于神经系统症状轻的患者，对于症状已严重的患者不推荐。但骨髓移植本身有一定的风险，且价格昂贵，供体难寻，目前开展较少。随着早期诊断的发展和骨髓移植技术的提高，骨髓移植可望有良好的前景。其他治疗方法也在积极的研究中，如丙戊酸钠、抗氧化治疗等。神经保护治疗如胰岛素样生长因子-1及神经生长因子-1对少突胶质细胞和轴突提供营养支持，认为对AMN是有效的［8］。

尽管AMN是少见病，但在我们临床工作中，对于原发性肾上腺皮质功能不全伴成年起病的进展性双下肢痉挛性截瘫患者应高度怀疑此病，而对于单纯进展性双下肢截瘫伴轻度周围神经病者也应将AMN纳入鉴别，进行VLCFA的测定，从而早期诊断、早期干预、延迟神经系统症状的出现及进展。

［1］Budka H，Sluqa E，Heiss WD.Spastic paraplegia associated with Addison＇s disease:adult variant of adrenoleukodystrophy［J］.J Neurol，1976，213(3):237 －250.

［2］Bezman L，Moser AB，Raymond GV，et al.Adrenoleukodystrophy:incidence，new mutation rate，and results of extended family screening［J］.Ann Neurol，2001，49(4):512 － 517.

［3］Moser HW，Mahmood A，Raymond GV.X-linked adrenoleukodystrophy［J］.Nat Clin Pract Neurol，2007，3(3):140 －151.

［4］陆 珺，赵重波，林 洁，等.慢性双下肢痉挛性截瘫病例讨论［J］.中国临床神经科，2009，17(1):110 －113.

［5］肖伟忠，张 勇，孙圣刚.肾上腺脊髓神经病1例报告［J］.中华神经科杂志，2004，37(3):277

［6］Kumar AJ，Kahler W，Kruse B，etal.MR findings in adult-onset adrenoleukodystrophy［J］.AJNR Am J Neuroradiol，1995，16(6):1227－1237.

［7］Dubey P，Fatemi A，Huang H，et al.Diffusion tensor-based imaging reveals occult abnormalities in adrenomyeloneuropathy［J］.Ann Neurol，2005，58(5):758 －766.

［8］Berger J，Pujol A，Aubourg P，et al.Current and future pharmacological treatment strategies in X-linked adrenoleukodystrophy［J］.Brain Pathol，2010，20(4):845 －856.